OOS一般分为两类，实验室偏差和非实验室偏差，FDA的用词是"Either as an aberration of the measurement process or an aberration of the manufacturing process."无论是哪一类偏差，都需要从实验室调查开始。 QC不用觉得委屈，因为对于企业而言，怀疑实验室结果不准确的成本肯定比确认产品质量有问题的成本要低很多，而实验室的结果也只有确保100%的准确，才能让后续的决策真正基于事实。 实验室调查的主要目的是确认OOS或OOT是否为明显的分析错误产生，所谓的明显的分析错误通常分为以下几类： 计算错误： 通常情况下，实验室结果的得出是需要通过一系列的计算的，所以实验室调查往往会从计算的过程开始，对记录下的原始数据进行重新计算的复核，对照方法中规定的公式进行再次的核对，对于某些需要代入常数的计算过程，需要确认一下选择的常数是否正确，确认计算的单位是否正确，稀释的倍数代入计算公式是否正确等等。 笔者遇到过一个例子，在计算粘度的时候，采用的粘度计粘度参数的证书放错盒子了，结果好几个分析人员都没有发现粘度常数的错误，代入正确的参数，结果就在范围内了，这就是典型的计算错误的例子。对于这类计算错误，是不需要进行重新的测试的，只要在检验记录中备注清楚原因，重新计算就可以了，如果已经开启了OOS调查，也可以快速关闭。 样品问题： 从样品的测试的流程来看，往往会从取样方法是否合理，所取的样品是否有代表性，尤其是对于API或者清洁验证的样品，取样的过程是否按照规定的流程与方法进行，样品存放的容器是否有潜在的污染，样品的贮藏是否在规定的环境，是否超过了样品的保留时间（通常针对ICP样品），样品的标识是否正确等。取样也是一个技术活，有时间会跟大家进一步聊一聊GMP附录中关于取样的那个部份内容，今天就不赘述了。 分析过程： 分析的过程的调查与偏差调查类似，通常可以从人机物法环几个方面来调查。人员方面包括人员的操作是否正确，人员的培训是否充分；设备方面，通常包括设备与仪器的参数设置是否正确，设备运行过程中有无异常，设备是否在计量周期内，是否超过了预防维护的规定时间等；物料主要是试剂、标准品和样品三个方面；方法的检查通常包括采用的分析方法是否为当前的版本，样品制备的过程，包括称样量、稀释倍数，是否混匀，前处理是否充分。 在完成上述三个方面的调查后，还是要回到一开始所说的第一阶段调查的目的，最终应该得出的结论应该是明确的，即确认OOS或OOT是否为明显的分析错误产生，如果不是明显的实验室原因，就有必要进入到第二阶段的调查过程中去。 最后再补充一点，调查的第一阶段，应该尽可能采用样品制备的原溶液进行，或者对母液进行重新的稀释，并不需要采用重新取样或者全部重新制备样品的过程，FDA对于Retest，Resample，Repeat Test这几个概念还是有区分的。这也会在明后两天的第二阶段调查过程中去进一步说明。 OOS第二阶段的调查分为两种情况，即生产调查与进一步的实验室调查，生产部分的调查其实在之前的偏差解读中已经包括了，可以参阅一下之前推送的系列文章，比如Major/Critical偏差报告要求。 在初步的实验室调查的最后，第一阶段的调查应该尽可能采用原溶液，或者对母液重新进行稀释，而第二阶段的所谓的重新测试（Retesting）则是需要对原始样品，进行重新的样品制备，并对发生OOS项目的重新测试。在重新测试的步骤，并不需要重新取样。 重新测试往往也是由比较有经验的第二名分析人员进行，以最大程度避免人为的操作上的错误。 重新测试时采用仪器通常也是产生原OOS数据的仪器，当然，如果初步调查证明是仪器的问题例外。 重新测试的次数不能想当然，需要预先制订重新测试的计划以及可接受的标准，不同公司往往有不同的重新测试的数量的要求，通常至少是三次。 如果重新测试产生的结果均符合预先制订的标准，并且确认了第一阶段调查中怀疑的原因，重新测试的结果是可以用来取代一开始产生的OOS的结果的（原OOS的结果同样需要保留）。 当然，在排除了人员操作因素、设备因素、试剂因素、方法因素的前提下，如果任意一次重新测试产生的结果仍然超出标准，即确认了之前OOS的结果，那么往往也就也没有必要继续进行重新测试了。 监管部门对于"Test into Compliance"测试直到获得合格的结果是深恶痛绝的，这往大了说，就是数据完整性的问题。 前面说到重新测试不能无限制的进行，通常三次的重新测试并不需要额外的取样，因为一般情况下物料和成品的取样量都会按照三倍检验量来取样，所以正常情况下是不需要重新取样的。但是凡事均有例外，如果样品还是很不幸用完了，或者在第一阶段的调查中，就确认了样品不具有代表性，也有可能是因为第一次重新测试的结果与最初的OOS结果差异较大，就有必要考虑进行重新的取样。重新取样也认为是第二阶段实验室进一步调查的方式之一。 GMP指南中对于第一阶段的调查是按照以下的顺序进行的： 确认是否为计算错误---文件复核，计算公式复核 确认是否为样品问题---样品外观，取样过程调查 确认是否为分析问题---重新进样 但是通常的做法，从QA的角度来看，一份完整的偏差调查报告，上述三方面的考虑因素都应该提到，即使已经检查出是计算错误，也有必要强调一下其他两个方面没有异常，所以在我的流程图中将这三部分列为了并列的关系。 另外一方面，GMP指南中对于何时进行重新测试，何时进行重新取样这些第二阶段调查活动与第一阶段调查活动之间的关系表述得不是很清楚，在我的流程图中进行了优化。 最后，关于建立CAPA并确认CAPA的有效性部分的内容，理论上也应该包含在流程图中，之所以没有包括的原因完全是因为篇幅的限制，各位一定要记得，即使是开给实验室的CAPA，同样也需要对CAPA的有效性进行确认。 以下定义来源于GMP指南： 分析错误： 造成分析结果与真值的偏差的原因是实验进行中的错误，比如技术问题，有如下两方面的分析错误，表面的（可重复性的）与非表面的（不可重复性的），前者可归结于执行分析错误（例如，文件的错误，非正确的计算/评估，试验条件不合规，不正确的标准，不正确的样品/标准品的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器），后者可归结于以前从未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的分析方法引起）。 表面的与可重复性的，非表面的与不可重复性的貌似并无直接关系。 产品问题： 造成分析结果与真值的偏差的原因是制造的错误引起产品质量的担风险。分为以下两种：和制造流程无关（如不正确的初始称重，不正确的混合时间，操作错误）以及与制造流程有关的（流程验证的不足，不精确的/不正确的生产配方）。产品问题的调查不在实验室调查的范围内。 样品错误： 造成分析结果与真值的偏差的原因是样品准备的错误，例如取样，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化。 未知错误： 造成分析结果与真值的偏差的原因不能被定义为以上三种类型，是偶发的，不可控的。