知识分享|2010年版GMP疑难问题解答（附录3 生物制品、附录4 血液制品附录和5中药制剂）
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打豆豆 这家伙很懒，还没有设置简介
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附录3 生物制品
【附录3 生物制品 第二十九条】洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染
问题533：冷库和恒温室内的环境是否需满足相应的洁净级别？
答：冷库或恒温室可分成贮存用和操作用两种用途，前者可以没有通风，后者要有洁净通风，尤其是新风。
点评：某些特殊产品生产（如生物制品、中药注射剂）中可能需要在洁净区内配备冷库、低温操作室（区）、恒温室，此类区域如有产品暴露操作，应符合相应工艺阶段的洁净要求，配备专门设计的净化空调系统。如无暴露操作，可不做洁净设计，但此类区域与洁净生产区之间往往有较大的温差，在开门时易形成对流，从而影响洁净生产区,此时可通过设立气锁间的方式降低对洁净生产区污染的可能性。
附录4 血液制品
【附录4 血液制品 第十四条】生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：
洁净度级别
生物制品生产操作示例
B级背景下的局部A级
附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等
C：级
体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装
D级
原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）
酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装
问题534：融浆区，血浆破袋的操作是否需要A级保护？融浆区环境的动态指标有哪些？需监控哪些参数？
答：血浆破袋的操作区域不需要A级保护，D级区域进行即可。见附录血液制品部分；融浆区环境的动态指标按照D级要求进行。
【附录4 血液制品 第十六条】灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。
问题535：血液制品的丙球生产过程中有两次病毒灭活，例如巴氏灭活+低pH值放孵法，这两步灭活过程是否可以放在同一生产区域，还是必须分隔成两个区域。单独的空调系统和人、物流？若两步病毒灭活步骤为低PH值放孵法+纳米膜过滤，又如何分区？
答：不能放在同一区域，因每一步病毒灭活操作所灭活病毒种类都有针对性，因此需区分相对病毒灭活前后区域以及操作。空调、人流、物流应分开。若是低PH值放孵法+纳米膜过滤，应当考虑纳米膜过滤工序所在位置，考虑是否分区进行。
附录5 中药制剂
【附录5 中药制剂 第八条】中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。
问题536：中药材前处理车间烘干、粉碎工序是否必须设置独立的称量间？
答：不一定。特別注意直接入药的中药饮片粉碎后的称量，免受其他物料或产品的污染。
【附录5 中药制剂 第十一条】中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
问题537：浸膏的干燥可否在非洁净区？
答：不可以，除非是密闭的。
点评：通常中药提取后的收膏操作是非密闭的，从此步骤开始均应在与制剂相应的洁净环境中进行生产，以防止污染及交叉污染，除非使用全密闭干燥设施，并能够进行在线清洗，且需经过验证，否则浸膏干燥必须在洁净区进行，此时还应注意采取适当措施降低或避免干燥过程及相关操作可能带来的粉尘污染。
问题538：“中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系能进行操作”这里提到的“工序”包括醇沉、水沉等工序过程吗？这些工序过程中也有浓缩、收膏过程。
答：包括。
点评：对于中药制剂，其提取物生产无论采用何种工艺过程均应首选密闭生产系统进行操作，并进行在线清洗。如果不能采用密闭系统生产，则其生产环境应设置成与制剂生产相适应的洁净级别。
问题539：中药提取物的挥发油在一般区收集，必须保证洁净环境吗？用无菌瓶盛装是否可行？注射用水的取样不是也在一般区吗？
答：应当与收取浸膏的环境要求相同。
点评：注射用水的取样一般先用酒精喷壶对取样点消毒，在喷射的过程中也对周围环境进行了消毒，然后直接用容器贴近取样点取样，样品有保障，与你所述的情况不同。
【附录5 中药制剂 第十三条】浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。
问题540：直接入药的中药饮片粉碎可否设置在不同粉碎设备的浸膏粉碎生产区城里？
答：不可以。直接入药的中药饮片粉碎的环境要求为参照洁净区管理，浸膏粉碎应在D级洁净区进行，直接入药的中药饮片粉碎在浸膏粉碎生产区进行，即使用不同粉碎设备也易造成交叉污染。
问题541：硬膏剂（黑膏药）生产车间是否有洁净级别要求？可否按洁净区管理？
答：考虑到硬膏剂（黑膏药）生产车间的特殊性，可以参照洁净区管理。
【附录5中药制剂第十四条】中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。
问题542：精制工序具体指哪些工序？包括醇沉、水沉吗？
答：浓配前的最终处理。
点评：依据不同产品的工艺要求，具体的精制工序可能有所不同。对于某些产品其精制工序可能包括如活性炭脱色、超滤、精密过滤、冷藏静置等。通常中药提取的工艺过裎中，醇沉或水沉后还需要浓缩，此时醇沉、水沉不定义为精制工序。
【附录5 中药制剂 第二十一条】仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。
问题543：中药材贮存要求的“干燥”的湿度范围是多少？
答
：根据品种的要求，通常情况下，推荐“干燥”的湿度范围为60%～70%。
【附录5 中药制剂 第二十五条】应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合下列要求：
（一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。
（二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：
1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；
2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；
3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；
4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；
5.其他工序的生产操作记录；
6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。
问题544：中药材的废渣处理记录应该包括哪些内容？
答：废渣种类、数量、处理方式和去向、操作人员等。
点评：中药生产企业的废渣也应进行有效管理，以降低生产过程差错的产生，废渣的处理记录还应按照生产批次（罐次）分别记录废渣数量。从环保、健康管理的角度，企业产生的废渣也应进行管理，此时记录废渣种类、数量、处理方式和去向即可。
【附录5 中药制剂 第二十七条】中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。
问题545：处方中的浸膏是实行批准文号管理的，我公司有中药提取的GMP证书，但无所需浸膏的药品注册批件，是否必须购买有批准文号的供应商生产的浸膏，不能自行提取使用吗？
答：可以自己提取。
点评：对于此类问题，关键是要从企业的注册申报工艺看，如申报工艺是从中药饮片提取开始，则无论浸膏是否试行批准文号管理，都必须自行进行提取；如申报工艺从浸膏开始，则两者都可，但外购提取物应与注册申报供应商一致，否则应按变更主原料供应商提出补充申请，获得批准后方可正式变更提取物供应商。
【第三十八条】对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。
问题546：每种中药材是否都要制订保存期和复验期吗？
答：是。
点评：附录5中药制剂第三十八条明确规定：“对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期和复验期”。药品生产企业应根据所用药材或饮片的质量特性、贮存条件，通过稳定性试验评估确定适合的贮存期、复验期对于质量相对不稳定的中药材，贮存期及复验期应适当缩短，而对非常稳定的中药材（如矿物类自然铜等）可以适当延长贮存期和复验期。
【附录5 中药制剂 第三十三条】中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。
问题547：自己炮制的饮片用于提取时，是否应严格按照《药典》要求进行？比如水分、厚度、长度等。
答：饮片规格不一定与药典的规定一致，其他应一致。
点评：在药典凡例第三十二条规定：……制剂中使用的饮片规格，应符合相应品种实际工艺的要求……在炮制通则中规定：药材凡经净制、切制或炮炙等处理后，均称为“饮片”。只要自己炮制的饮片符合该品种的实际工艺的要求即可。
问题548：如中药材含量偏低，但符合药典要求，也可增加投料吗？
答：不可以。
点评：由于中药产品的特殊性，不能认定含量就代表了药物的有效性，中药制剂的质量标准包含了处方、制备工艺、成品质量要求三个方面，因此中药制剂生产必须按处方投料。在企业实际生产过程中为控制产品含量指标的稳定性，可以通过制订药材内控标准的方法，对于过低含量的药材不予投料生产，从而降低成品相应指标的波动性，但绝不允许变更投料的处方。
问题549：中药制剂生产企业前处理后的中药材，是否必须制订质量标准，并经质量管理部门检验？
答：前处理后的中药材即中药饮片，必须制定质量标准，并经质量管理部门检验。
点评：附录5中药制剂第三十三、三十四条规定了中药材和中药饮片的质量标准要求。企业必须对每一味中药材和中药饮片制订质量标准，其标准除符合相应的法定要求外，还应当根据其对中药制剂质量的影响程度，增加必要的质量控制项目和指标。对于已经确定的质量标准，企业应由质量管理部门进行检验判定是否符合相关要求。
【附录5 中药制剂 第三十四条】中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括：
（一）鉴别；
（二）中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标；
（三）已粉碎生药的粒度检查；
（四）直接入药的中药粉末入药前的微生物限度检查；
（五）外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目；
（六）国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。
问题550：在中药提取物的生产质量管理中，成品标准中对某项指标的含量要求为“A≥18%”，那么是否要求上限？在中间控制中的中控标准如何制订？标准化提取物的生产是否支持一定范围内的混配操作？
答：如标准规定为“A≥18%”，则无上限要求，企业可根据自身产品的特点，如为中药注射剂，应当根据实际生产质量控制结果，制订适合的警戒限、纠偏限，对超出常规的含量波动进行质量追踪分析、调查，直至采取纠偏措施，在实际生产中，企业应当根据选用药材情况、提取工艺控制情况、工艺技术及产品质量要求制订合理的中控指标。标准化提取物的生产也应当首先考虑符合《中国药典》及注册批准的处方、工艺、质量标准的相关要求。在此前提下，为更好地控制制剂产品质量的稳定性，企业可以采用一定范围内混配操作的方法，但必须预先获得注册工艺批准，即使采取混配操作，企业仍应对药材、提取工艺、中间体标准进行严格控制，不可因采用混配操作方法而降低对前工序的控制。
问题551：中药材供应商很多时候都没有检验报告，如何处理？
答：如采购中药材可以不提供，但企业应进行入厂检验。如采购中药饮片，必须有检验报告。
点评：大部分中药生产企业采购中药有两种来源：一是直接从药材产地采购自农户或农产商，此时企业无法取得所需的检验报告。作为釆购方，药品生产企业必须严格按照《中国药典》相应药材质量标准进行入厂检验，合格后方可按照相应饮片制备方法制备成饮片后再进行中药制剂的生产；二是中药制剂生产企业从中药饮片生产厂直接采购制备好的饮片，此时，采购的每批中药饮片必须有饮片生产商的出厂检验报告。
【附录5 中药制剂 第四十条】每批中药材或中药饮片应当留样，留样量至少能满足鉴别的需要，留样时间应当有规定；用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。
问题552：规范要求原辅料要留样至产品放行后三年，而后面附录中药制剂（第四十条中“应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年)”对中药材又另有规定，怎么操作？
答：原辅料要留样至产品放行后两年，中药材和中药饮片的留样按附录五第四十条执行。
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