在说残留物限度这个概念的时候，先给大家泼一盆冷水，FDA在其《清洁规程验证检查指南》中指出：“FDA没有计划为清洁验证设立一个通用方法或限度标准，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的，能达到的和可被验证的”。 再次回到前两天提到的工艺验证三大原则之一，Process Understanding（基于流程的认识），清洁验证的限度的设定也要基于生产设备和产品的实际情况，科学的制订。 先来看一个相对简单的情况，残留物浓度限度（假定这个值是10mg/kg） 对这个限度的定义是： 上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度。 残留物浓度限度的方法可以与最终淋洗法相结合，在生产结束后（通常对于溶液和乳剂等剂型）的生产后，采用验证过的最小批量，对容器进行清洗，取最终淋洗水，或者淋洗完成后在设备中加入一定量的水（小于最小生产批次量），使其在系统内循环后取样。那么假设测出的最终淋洗水中的残留浓度是Xmg/kg，那么根据加入的水的质量Wkg，可以折算出残留物的量是X*W mg，进而假设其在设备内表面均匀分布，那就是对于设备来说是确定的（内表面积是定值 A 平方厘米），那么残留物的单位表面的限度就是 X*W*1000/A （微克每平方厘米）。 为了保险起见，有的企业还会引入安全系数的概念，但安全系数设定为一个什么样的值往往也会有激烈的讨论，并无一个定数。 当然，这一切都是假设，假设表面的残留物溶解到下批产品后均匀分配到各瓶/片产品中，实际生产中可能在某些特殊的表面，比如灌装头，残留物溶解后并不是均匀分散，而是全部进入、或者进行最先生产的N瓶中。在这种情况下，上述限度就不适用了，必须为这些特殊部位制订特殊的限度，这个所谓的特殊限度往往是最低日治疗剂量的1/1000。 假定有两个产品A和B，生产的先后顺序也是A先B后： A产品每天使用1~5片，每片中含有活性成份5mg，则A产品的最低日治疗剂量是5mg，其千分之一为5μg。 B产品每天使用2~6片，每片重500mg，则每日最多使用的制剂数为3000mg，也就是3g， 则B产品中A的残留限度应该是5μg（A）/3g（B）=1.7μg（A）/g（B） 希望大家能掌握这个基本的计算方法，但是实际情况是每个企业的产品有可能不止两个，生产的顺序可能也没有完全严格的规定，所以这就会为制订每个清洁验证的限度带来挑战，不过万变不离其宗，这个基本的方法可以衍生出更多的、更复杂的应用。 除了上述两种方法外，还有一种肉眼的观察限度法（不得有可见的残留物），根据文献，在设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差的情况下，目视检查能发现低至1μg/平方厘米的残留物，这更多的程度上是一种经验值，受个人的视力、照明、设备的尺寸形状和观察的角度等许多因素有关，不可能做为定量、半定量的依据，也无法验证，但目检往往又是最简单的方法，且可以直观、定性的评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发现的偏差，对于日常监控是有价值的，但是往往不能将目视检查做为唯一的清洁验证可接受标准。