偏差管理背景 我国在1982年由中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范》试行稿、1998版GMP均未涉及偏差管理内容，直至2008年实施的《药品GMP现场检查评定标准》首次提出偏差管理概念，要求调查和记录偏差,偏差管理在药品生产处于初始起步阶段[4]。 2010版GMP与国际接轨，首次在规范的第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理引入偏差管理内容[5]，实施偏差管理的目的是在质量控制与质量保证的基础上发现问题以及不良趋势立即调查问题、分析原因，采取纠正预防措施，防止类似问题重复发生，降低药品质量风险，是药品生产全面质量管理的具体表现，体现了预防为主、持续改进的质量方针。 偏差管理程序 偏差分类：轻微偏差、重大偏差和严重偏差三类[6-8]。 轻微偏差：指细小的对法规或程序出现偏离的情况，经QA确认不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。 重大偏差：指可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须及时报告进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。 严重偏差：指可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，可能导致产品的报废或返工。必须按规定的程序进行报告和深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防措施。 偏差调查 （1）偏差调查流程如图1所示 （2）偏差调查程序：发现偏差部门应在24h内口头或书面汇报方式报告偏差，质量管理部组织相关部门（质量保证部、质量控制部、生产技术部、工程设备部、生产车间等负责人及技术骨干员工）到现场调查、确定产生偏差原因，收集数据资料（如批生产记录、设备使用日志、设备仪器校验和维护保养记录、环境监测记录、通过面谈和观测过程收集的资料等），调查并分析偏差可能产生的根本原因，如需对相关物料、中间产品、成品进行检验，应在调查过程中提出检验申请，质量保证部汇总分析后，向质量控制部下达检验项目指令。质量保证部对各部门分析调查情况和结论予以汇总分析，运用质量风险管理工具分析，确认产生偏差的根本原因。 偏差影响评估 （1）偏差评估：在识别根本原因的基础上，采用失败模式影响分析（FMEA）进行风险分析（严重性、可能性、可检测性）[9-10]，对偏差的影响范围和程度进行评估。评估对产品质量的影响（如：对直接涉及的产品质量的影响、对其他产品或批次的影响）。评估对质量体系的影响（如对验证状态的影响、对注册批准文件的影响、对客户质量协议的影响、可能涉及的所有批次产品、物料、设备、容器具等均处于待验状态。质量部经理视偏差的具体影响范围决定何时暂停和恢复GMP相关活动（生产、销售等）。对严重偏差的评估还应考虑是否对产品进行额外的检验、评估对产品有效期的影响，是否对产品进行稳定性试验考察。 （2）偏差调查：应详细记录调查过程，相关资料（如偏差调查表、检验记录等）应附于偏差调查报告。如经深入调查分析仍无法查明确切的偏差原因，则应密切关注此类偏差再次发生的可能。 偏差的纠正和纠正预防措施 对已确定的偏差原因，根据评估结论，提出具体的纠正行动（包括降级、返工、销毁、重新包装、重新贴签等）以消除偏差的影响。同时提出具体的纠正预防措施（包括修订程序文件、重新培训，改进相关的系统）以防止相同或相似的偏差发生或再次发生，应明确相关负责人和执行时限。措施均应明确相关负责人和执行时限。质量负责人应对各部门提出的纠正预防措施建议进行补充或修订、汇总、批准。相关部门应遵照已批准的纠正预防方案执行纠正行动，因客观原因不能完全符合原纠正预防方案的，应及时与质量管理部门进行沟通修改方案，重新获得质量部批准。现场QA负责密切跟踪执行状况，督促各部门限期执行。 偏差关闭 批准的纠正预防措施完成后，QA负责填写纠正预防措施报告，经质量负责人批准下发至相关部门，关闭偏差处理程序。 偏差报告时限 偏差发生部门应在偏差发生1天之内报告质量管理部；偏差发现至关闭偏差应不超过30天，特殊情况（如偏差引起的变更设备采购、工程维护等，按变更控制管理进行处理）根据具体情况完成偏差报告。 偏差编号管理 确定唯一偏差的跟踪号（例如：PC-2017-10表示2017年发生的第10个偏差。PC表示偏差、2017表示发生偏差的年份），质量保证部负责发放偏差编号，按偏差编号将偏差报告及其附件均单独归档,以备查阅。 定期回顾和趋势分析 每年应对偏差情况进行一次总结，质量管理部进行偏差趋势分析，至少应包括：偏差事件分类；根本原因分类；硬件（系统、设备、设施、程序等）；软件（生产工艺、质量标准、检验方法、操作规程等）湿件（人员管理、人员培训）等方面。以便为日后的生产计划、工艺设计、文件管理、生产设施的持续改进等提供依据。