知识分享|2010年版GMP疑难问题解答（附录1无菌药品3）
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【附录1 无菌药品 第四十八条】应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。
问题494：培养皿传入无菌区，一般采用什么方式？
答：大多选择逐层脱外包的方法，在生产开始前进行。
点评：传到洁净区的设备，
一是需要严格的保护设施，如培养皿用专用密闭的不绣钢桶或呼吸袋盛装培养皿；
二是要有一套合理的灭菌处理方式，如擦拭（杀孢子剂）、照射（臭氧或紫外线）、汽化双氧水等；
三是效果经验证，是可以从普通区传入洁净区。
【附录1 无菌药品 第四十九条】无菌原枓药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。
问题495：精制、配制等最终清洗水应符合注射用水标准，是不是前一次可以使用纯化水？现在有的企业在药液配置过程中，批次间清洗引入了纯化水，先用纯化水清洗，再用注射用水清洗，如果经过验证是否可以采用这种方法？
答：如果经过验证，批次间清洗可以先用纯化水清洗，再用注射用水清洗。
【附录1 无菌药品 第五十五条】最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。
问题496：器具清洗灭菌间、洗涤池、最终清洗池是否加装层流保护？
答：根据产品的特性，一些不易携带粒子的物品可以没有层流保护。容易携带颗粒的物品，如工作服等最好在层流下整衣。
问题497：为了降低生物负载，清洗后待灭菌的器具是否应加A级风保护？
答：一般不需要。
问题498：胶塞清洗存放间是否可与分装间直通？
答：一般情况下，不要直通。
点评：某些企业所用胶塞灭菌柜，在开门的热量对于B/A环境有较大影响。对于某些产量很大的企业，需要连续生产，一天当中会多次使用灭菌柜、烘箱等转运物品，这时应设置套间。
问题499：灭完菌后的胶塞如何实现转移？
答：无菌胶塞转移有多种方式，主要取决于胶塞处理设备的选择。
例如：
1.直接购买已清洗的胶塞，灭菌后通过呼吸袋转运：
2.经胶塞清洗机清洗、硅化和灭菌之后通过装入无菌袋（或其他密封容器〕进行转移；
3.使用一体机（胶塞清洗、硅化、灭菌转移一体设备），并通过RTP（Rapid Transfer Ports快速传递接口）或A/B接口与隔离设施对接；
4.使用A级层流车在B级下转运。
【附录1无菌药品第五十六条】应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。
问题500：从配制到灭菌的时限，是否有规定时间？还是以验证为准？
答：无菌产品的药液从配制到灭菌的时限规定是控制药液灭菌微生物负荷的手段之一。其时限应该通过产品工艺验证数据、历史经验予以规定。并通过灭菌前微生物负荷监测的数据统计分析对其时限进行修订。
点评：产品工艺验证过程中，应通过验证的方式确定从配制到灭菌的时限，在产品年度回顾时，应通过灭菌前微生物负荷监测的数据统计分析对其时限进行修订，如果出现偏差时也应对历史数据进行回顾，如有必要，应重新进行验证。
【附录1无菌药品第五十九条】无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其他方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。
问题501：从灭菌烘箱（双扉）中将工具器灭菌后取出时，按现行要求，需设定B+A级，但实践中如何实现?因为需要人去开箱门取出，特别是无菌。每批工具器及内包材铝瓶等物品较多，有没有好的做法？
答：最好的保护是通过容器具的密封包装，而非控制外周环境。所以，应尽可能保证产品灭菌后的包装完整性。
点评：另外，企业应认真考虑：是否确实有必要设置干热灭菌烘箱？是否确实存在一些物品不能采用湿热灭菌方式，必须选择干热灭菌的方式？
【附录1 无菌药品 第六十条】除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：
（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批：同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；
（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；
（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；
（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
问题502：在注射剂生产厂房设计时，同一房间内是否可以放置两条洗灌封联动线？
两条联动线生产的产品用同一灭菌柜灭菌是否与产品质量具有可追溯性相违背？
答：不能说不行，企业必须充分评估风险。但同一房间的说法不准确，洗和灌封分别在两个房间。根据第六十条无菌药品批次划分的原则，作为最终灭菌小容量注射剂，同一配液罐最终一次配制的药液，采用两条联动线生产的产品如用同一灭菌柜一次灭菌，产品视为一批产品，如用同一灭菌柜分次灭菌，通常釆用亚批号对每一灭菌柜分别进行无菌检查。
问题503：关于冻干生产线配置的问题：如果配置一批药液，用两条灌装线灌装并分别在两台冻干机冻干，该方案是否可行？
答：可以，但是不应为同一批号。
点评：应该有程序明确规定，确保生产、检验、批号管理等信息有可追溯性。
【附录1 无菌药品 第六十一条】无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得大于6～10。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。
问题504：F0值小于8的中药注射剂是非最终灭菌产品吗？
答：根据附录1的规定，如果F0小于8,不被认可为最终灭菌产品。应该按照非最终灭菌的工艺来要求。
【附录1 无菌药品 第六十六条】应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。
问题505：对于非最终灭菌的无菌原料药，其无菌工艺验证过程中使用培养基对设备、环境都存在较大风险，是否有其他替代方法？
对于培养基模拟无菌灌装分装工艺验证，其模拟批量的确定是否有要求？
答：如果可以使用培养基，应该首选培养基。并考虑对培养基的清洁方法和验证。也可以考虑使用乳糖、甘露醇、PEG6000（Polyethylene Glycol，聚乙二醇，分子量为6000，在医药、化妆品工业生产中用作基质，起调节黏度、熔点的作用）或PEG8000（Polyethylene Glycol，聚乙二醇，分子量为8000，在医药、化妆品工业生产中用作基质，起调节黏度、熔点的作用）等替代物，甚至使用药品中的部分辅料。但应当考虑这些替代物的抑菌性问题。对于培养基模拟无菌灌装分装工艺验证，其模拟批量选择应当考虑验证工艺的代表性。例如，如果批量过少，是否会使接触容器内壁不能全部接触验证介质，以及最差条件是否能够达到。
【附录1 无菌药品 第七十条】热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：
（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。
问题506：附录1无菌药品、灭菌方法、干热灭菌判断，如何决定灭菌参教？
答：目的不同，工艺参数不同，例如灭菌与除热源的参数就有区別。
点评：针对除热原，附录1没有给出具体数值，药典给出参考值250℃，45分钟，但没有硬性要求。隧道式灭菌箱温度不宜超过350°C，时间也不宜过长。
【附录1第七十一条】湿热灭菌应当符合以下要求：
（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。
腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。
（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
问题507：湿热灭菌中“被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎”的“合适的材料”如何理解？
答：应该尽量符合以下要求：
①灭菌后能不被二次污染；
②灭菌开始前，非冷凝气体可以尽量排出；
③灭菌过程中，蒸汽可进入包装对物品进行灭菌；④不会对冷凝水的排放造成不利影响。
【附录1 无菌药品 第七十五条】非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：
（—）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用（0.22μm更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。
（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器两侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。
（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。
问题508：宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装，是否可以这样理解：除菌过滤工艺即使经过验证，除菌过滤也有风险？那么安装第二只就没有风险？我认为照规范理解也有风险，是不是还要安装第三、四只呢？
答：因为安装和使用过程中的风险，即使经过除菌过滤验证，过滤过程仍然被视为高风险工艺。完整性与二级无菌过滤是两个不同概念，加二级过滤，保证过滤效果：
一是对一级过滤起到保险，减少对第二只过滤器的压力，提髙过滤效率，并且可预防第一只过滤器发生破损时对产品的影响；
二是一级过滤后的管道微生物在第二级过滤掉（为什么要靠近的理由），保险不能无限延伸；但过滤器过多（如安装第三、四只）反而又增加了过滤器自身析出物，不但降低过滤压力和效率，还容易对产品造成污染。
点评：是否安装第二只过滤器，甚至更多级过滤器取决于多个因素,
1.过滤工艺风险，例如：产品的特性、过滤参数、系统的复杂性、安装使用过程等；
2.由于产品价值差异，不同企业对于过滤失败而造成产品报废的容忍度不同。
问题509：无菌制剂生产时，除菌过滤用0.22μm的滤膜，但按药典要求进行无菌检查时，使用的滤膜为0.45μm,请问这是为什么？
答：两者考虑的因素不同。生产中使用的滤膜，截留的微生物越多越好，而无菌检查中，希望培养基上长出的可见的微生物越多越好。
问题510：对于无菌药品生产采用除菌过滤工艺的生产，是否必须是双级过滤？是否要冗余过滤？对于非最终灭菌的制剂，是否可以反复过滤？
答：建议使用冗余过滤而非必须，无菌制剂一般不允许反复过滤。对最终灭菌的产品，可根据药液微生物污染水平设置过滤器个数，必要时可进行冗余过滤；对非最终灭菌的产品，建议进行双级过滤。
问题511：在除菌工艺相关条款中规定同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。条款中的“时限”是对过滤时长的规定，还是对反复使用的规定？
答：本条款并未明确涉及过滤器的重复使用问题。这里的时限更多地被理解成工艺过滤时间。
点评：对于无菌产品工艺中的关键除菌过滤器，建议一次性使用。
理由：
①除菌过滤器重复使用存在较大风险。除菌过滤的滤膜属于多孔状物质，使用、清洗、灭菌和保存过程中存在微生物、热原、产品降解杂质等多方面风险;②重复使用的过程也很难进行充分验证。
问题512：用同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。通过完整性测试验证合格后，是否可以延长使用周期？如果能可延长的标准如何界定？
答：
首先，完整性测试不是验证。过滤器验证一般指兼容性、析出物、吸附、微生物截留等；
其次，完整性测试合格不代表微生物不能穿透。在某些情况下，完整性测试合格，微生物仍然可以穿过过滤器，进入下游；
第三，最长使用时间应该由相关验证来证实，例如：兼容性、析出物、吸附、微生物截留等都与过滤时间相关联。
【附录1 无菌药品 第七十六条】小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。
问题513：非最终灭菌注射剂用的铝盖是否必须灭菌？灭菌时是否可以采用呼吸袋包装灭菌后在B级转运？
答：要视轧盖的方法而定，B十A环境下轧盖，铝盖必须灭菌；如果在无菌区外轧盖（例如在A/C，A/D区域），可以不灭菌。在A/B区域轧盖的情况，可以采用呼吸袋包装灭菌的方式。
【附录1 无菌药品 第七十八条】在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
问题514：真空状态下密封的产品，检查真空度，是否需要每批都检？
答：不需要每批都检。
【附录1 无菌药品 第八十条】无菌检查的取样计划应当根据风险评估的结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：
（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；
问题515：关于“无菌”取样，已对灭菌柜做了验证，知道灭菌柜的最冷点所在，并在此处放置生物指示剂做了相应的验证，那么请问在日常检测时，是在最冷点处取样做无菌检测，还是随机取样做检测？
答：随机取样，其中应包括在最冷点处取样做无菌检测。
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