1 我国药械组合产品定义和界定、申报流程

1.1 药械组合产品的定义

     根据国家药品监督管理局（CFDA）2009 年11 月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通知》国食药监械[2009 年]16 号，在我国，药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。从国际范围看，美国、欧盟、加拿大、日本等管理部门，对药械组合产品的定义、划分原则、管理方式等存在差异。如在美国FDA，按照21CFR 3.2（e）的定义，组合产品是指由药物和器械；生物制品和器械；药物和生物制品，或由药物、器械和生物制品组成的产品。这包括：

1）由两种或多种适用部分组成的一种产品；即由药物/ 器械、生物制品/ 器械、药物/ 生物制品，或药物/ 器械/ 生物制品通过物理、化学或其他方式结合或混合在一起，且作为一个实体生产的产品；

2）两个或多个独立产品在一个包装里或作为一个单元包装在一起，且由药物和器械、器械和生物制品或生物制品和药物组成的；

3） 单独包装的一种药物、器械或生物制品：根据其临床研究计划或预期用途，只与一种指定的单独批准的药物、器械或生物制品在一起使用。其中药物、器械或生物制品都需要达到预期用途、适应证或效果，拟定的产品一旦获得批准，则其说明书将需要改变；例如体现在预期用途、剂量、药效、给药途径或剂量中的重大变化；

4）任何单独包装的药物、器械或生物制品，根据其拟定说明书只用于另一种指定的药物、器械或生物制品。其中这两种药物、器械或生物制品都需要达到预期用途、适应证或效果。

     从定义上比较，FDA 复合产品的概念涉及的范围更宽泛，在国外作为组合产品批准的产品，在我国不一定作为药械组合产品管理，因此拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在我国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称“受理中心”）申请产品属性界定，报送该产品拟按照药品或者医疗器械申报注册的说明及相关支持性资料。

1.2 建议企业申请药械组合产品属性界定时提交的资料

     建议企业在申请药械组合产品属性界定时，提交以下资料（包括但不限于）：

1）产品描述：应当包括产品名称、组成及各组件（分）的用途、产品示意图等。

2） 拟采用的使用说明书及标签：至少包括产品的使用方法和条件、包装方式、预期用途或适用范围、注意事项、禁忌症、（累积）使用时限等信息。

3） 产品技术报告：包括产品立题依据、研发资料和相关研究或测试结果等。

4） 药械组合产品中药品的名称、供应商、上市证明、剂量、给药途径及与器械的组合方式等。

5） 产品的作用机制、主要作用方式及依据；详细论证以器械为主还是以药品为主，并提供详细支持和验证性资料。

6） 境外产品应当提交该产品在出口国（地区）和已上市国（地区）的监管类型和类别。

7） 样品。

8） 其他相关资料。

1.3 药械组合产品的产品属性界定程序和申报流程

1.3.1 药械组合产品的产品属性界定程序

      国家药品监督管理局受理中心收到申请人关于药械组合产品界定的申请后，发函和产品属性界定申请资料至药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司、药品审评中心、医疗器械技术审评中心征求对该产品的属性界定意见。当各部门对产品的属性界定意见不一致时，由国家药品监督管理局受理中心召集药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司、药品审评中心、医疗器械技术审评中心召开药械组合产品属性界定会。界定该产品是否属于药械组合产品，若属于药械组合产品则进一步界定是属于药品作用为主还是医疗器械作用为主的药械组合产品。最终的产品属性界定结果，由国家药品监督管理局受理中心以书面通知形式告知申请人。

1.3.2 药械组合产品的申报流程

     申请人根据产品属性审定意见，向国家药品监督管理局申报药品或医疗器械注册申请，并在申请表中注明“药械组合产品”。对于以药品作用为主的药械组合产品，后续按药品进行申报受理，最终取得药品注册证；对于以医疗器械作用为主的药械组合产品（又称“含药医疗器械”），后续按医疗器械进行申报受理，最终取得医疗器械注册证。国家药品监督管理局药品审评中心与医疗器械技术审评中心建立协调机制。按照药品申报注册的药械组合产品由药品审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中医疗器械部分转交医疗器械技术审评中心同步进行审评；按照医疗器械注册申报的药械组合产品由医疗器械技术审评中心牵头进行审评。需要联合审评的，注册申报资料中药品部分转交药品审评中心同步进行审评。双方分别完成审评工作，并出具审评结论，由牵头单位进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后转入国家药品监督管理局相应业务司进行行政审批。首次进口的药械组合产品，未获出口国（地区）批准上市的，以及药械组合产品中所含药品未获我国注册或未获生产国（地区）批准上市的，均不予受理。

2 我国目前含药医疗器械的主要类型

     根据药品/ 生物制品在药械组合产品中的负载形式和药械组合产品的加工工艺等不同，涉及产品的类型形式复杂多样。国家器审中心承担了进口二类、三类医疗器械和国产三类医疗器械的技术审评工作，结合近年来含药医疗器械的申报情况，归纳了我国目前含药医疗器械的主要类型：

2.1 药品或生物制品作为器械的涂层

      如含抗菌涂层或抗凝涂层的体外循环管路、静脉导管、输液/ 血管路、导尿管路等，药物涂层的球囊，药物涂层支架，药物涂层补片，激素涂层的植入式心脏电极导线，生物制品涂层的血糖监测系统传感器，药物涂层医用手套等。

2.2   药品或生物制品作为器械的材料组成成分

     如抗菌物质浸渍的体外循环管路、静脉导管、输液/ 血管路等。含抗生素的脑脊液分/ 引流管路，含药的骨水泥。含药品或生物制品的骨科和口腔科充填材料，含抗菌物质和止血药品/ 生物制品的敷料，含麻醉剂的胃镜/ 肠镜润滑剂、面部注射填充材料、宫颈扩张棒等。含药的胆囊覆膜支架，含药的节育环，含药的宫颈炎治疗托，含药/生物制品的止血材料、含药医用缝合线、含药避孕产品等。

2.3 其他

      如含生理盐水的预冲式冲管注射器，含抗凝剂、血液保存液的血袋等。

3 药器组合产品中器械部分的申报资料基本要求

      国家器审中心结合药械组合产品的技术审评情况，总结了药械组合产品中器械部分的申报资料基本要求。药械组合产品中器械部分除应符合《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650 号）、《医疗器械注册管理办法》（总局令第4 号）等相关规定外，还应提交以下资料（包括但不限于）：

3.1 产品技术要求

      产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法。其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标，药械组合产品中器械还应考虑其配合药品部分使用时所需具备的特殊性能要求。

3.2 产品技术资料

     在药械组合产品的技术资料部分，建议提交以下资料（包括但不限于）：

1） 药械组合产品中器械部分的描述，建议明确以下信息：包括器械名称、性能结构组成、示意图、预期功能、与药物的组合方式等。

2）与药物组合后，对器械部分的预期用途、安全有效性、稳定性等的影响或改变；该类产品含药及不含药的疗效对比报告。

3）生产工艺：生产者应根据药物及器械的理化特性和药物与器械的相互作用，制定合理的生产工艺、有效的质量控制措施及控制指标。

4） 原材料及终产品的质控要求。

5） 其他相关资料。

3.3 药品部分与器械部分的相互作用

      建议申请人针对药械组合产品中药品部分与器械部分之间的潜在相互作用，考虑以下问题并提交相关技术资料（包括但不限于）：

1）药品部分与器械部分组合方式的合理性。

2）药品部分与器械部分形成药械组合产品时，与其单独批准时的适应证、适用人群等相比是否发生改变。对于药品部分，还应当考虑其配方、灭菌、病毒灭活、输送方法、给药途径、释放量和释放型式、药效、活性、体内过程及代谢产物等是否发生变化及带来的影响；对于器械部分，还应当考虑其配合药品部分使用时所需具备的特殊性能要求。

3） 药品含量确定的依据，与单独使用时相比其给药剂量、安全阈值、局部和系统毒性等是否发生变化；器械对药品的粘附/ 吸收是否会影响实际给药剂量。

4）当用器械作为载体负载、储存、输送药品时，或药品作为器械涂层或加入到器械的原材料中时，药品部分的稳定性、活性等是否发生变化；终产品的贮存、运输等方面是否有特殊要求。

5） 器械原材料的可沥滤物/ 浸提物、器械的无活性降解物或生产过程残留物是否影响药品部分，最终是否影响终产品的安全性；在药械组合产品使用过程中，器械的作用（特别是与有能量激发的器械一起使用时）是否会改变药品部分的性能特征。

6）药品部分对器械部分可能产生的影响。

【本文来源：中国医疗器械信息，作者：国家器审中心 田佳鑫等老师】