药品生产环节随机抽查工作指引      一、总  则 （一）主要法律依据     1．《中华人民共和国药品管理法》；     2．《中华人民共和国药品管理法实施条例》；     3．《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》：     4．《药品生产监督管理办法》；     5．《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；     6．《药用辅料生产质量管理规范》；     7．《医疗机构制剂配制质量管理规范》；     8．《医疗机构制剂配制监督管理办法(试行)》；     9．《加强药用辅料监督管理的有关规定》：     10．《河北省药品生产日常监督管理办法（试行）》；     11．其它有关法律、法规、规章和规范性文件。 （二）检查的分类 药品生产随机检查分为常规检查和有因检查。  　　常规检查包括日常现场检查、跟踪检查、专项检查。 跟踪检查，是指有计划地对药品生产企业GMP认证后进行的检查或对企业缺陷整改后的检查。 专项检查，是指有计划地按剂型、药品类别或品种等对相关药品生产企业进行的检查。  有因检查，是对举报投诉、药品质量抽查不合格、严重药品质量事故等情况有针对性的实施检查。  跟踪检查、专项检查应预先制定检查方案，明确检查企业、检查人员、检查时间和检查内容，并预先告知被检查企业。有因检查可采用飞行检查方式，飞行检查预先不告知被检查企业。 随机检查可根据风险情况进行全面检查或重点环节、重点品种、重点内容检查。 本《工作指引》内容含括医疗机构制剂和药品不良反应报告的随机检查。 （三）检查职责和人员要求 1、日常监督现场检查实行检查组长负责制。检查组长对具体检查工作负总责，检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应至少由2名执法人员组成。 2、检查人员应符合以下要求： （1）检查人员应遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是；应熟悉掌握国家有关药品监督管理的法律、法规和有关要求； （2）了解所检查产品的有关技术知识，熟悉相关质量标准； （3）具有较强的沟通能力和理解能力，在检查中能够正确表述检查要求，能够正确理解对方所表达的意见； （4）具有较强的分析能力和判断能力，对检查中出现的问题能够客观分析，并作出正确判断。检查人员应对检查过程中所涉及的被检查企业技术资料和商业秘密保密。 检查组长作为现场检查工作第一责任人，除应具备检查员的基本条件外，还应具有较强的组织协调能力，能够合理安排检查分工，控制检查进度，按照计划组织完成检查任务。 (四)随机检查方式 1、人员询问 （1）检查人员应积极与企业管理层沟通，通过了解企业发展历史、质量管理体系近期运行状况和产品市场情况，分析判断企业运行中是否存在问题、存在哪方面问题、当前急需解决哪些问题等。 （2）与企业中层和特殊岗位人员的沟通，可采取面对面交流的方式。通过谈话来判断人员能否承担该岗位赋予的相应职责。对于不了解、不熟悉、不能行使职权的或由他人代答的，应视企业整体情况提出人员调整要求。 （3）对于现场检查中发现的问题，应耐心、认真地与企业沟通交流，协商整改要求和时限。一般情况下，在与企业取得一致意见后，应根据确定的检查意见客观、详细地进行如实记录。 2、资料检查 资料检查可从下列五方面入手： （1）检查文件中涵盖的质量管理体系过程，判断质量管理体系的全过程是否都已被识别。结合关键风险点的分析及企业的风险管理报告，判断企业是否已准确识别全部的关键过程（关键工艺、关键设备、关键参数）和特殊过程。 （2）检查对识别出的过程是否都已形成控制文件，判断文件内容是否覆盖了过程的全部，是否有具体操作规程，是否具备可操作性，同时关键过程和特殊过程的控制文件是否与过程确认的结果相一致。 （3）检查文件规定的内容，判断是否与现场观察的实际情况相一致。 （4）检查文件间的关联性，判断文件要求是否能够满足企业和产品的特点，重点关注关键过程和特殊过程的执行情况。以及企业风险管理报告中所列举的各项风险控制措施是否已在生产全过程予以实施。 （5）检查各项记录间的可追溯性，判断能否根据各项记录的相互关系完成产品生产过程的追溯。 在资料检查中，对于记录样本的选取可关注以下六个方面： （1）在较短时间内，通过现场检查对企业质量管理体系运行状况作出整体评价有一定难度，所以在检查质量（批生产及检验）记录时，应充分考虑企业生产周期、近期运行状况和本次检查目的、已查内容。一般情况下，应选取相似条件下的两份以上同种质量记录。 （2）现场监督检查是抽样式检查，为如实反映当时的客观情况，文字记录应尽量选择与检查时间距离较近的进行抽样。一般可选取现场检查前一季度内的记录，或选取现场检查前最近一个生产周期的记录。 （3）确定检查产品范围时，应覆盖企业所有已取得药品注册证书的产品；在检查时间有限的情况下，一般应选取企业生产量较大或者风险程度较高的一个或多个产品进行检查。 （4）当同次检查中涉及一个产品的多个过程记录时，还应充分考虑记录的可追溯性和真实性，围绕同一产品批号展开检查。根据文字记录的索引关系，判断产品质量全过程的追溯能否实现。 （5）检查文字记录的内容与质量控制要求的一致性，记录中的数据应与根据记录判定的结论一致。记录内容应能详细、如实反映质量控制过程的原始状态，必要时可要求实际操作。 （6）检查文字记录时，如发现两份相似条件下的同种记录存在数据差别较大的情况，应补充选择相似条件下的同种记录进行确认，同时询问出现差别的原因。对于已能清晰反映检查结果的，一般不扩大记录样本的选取数量。 3、现场观察 根据产品工艺的不同，现场观察可包括原辅料库、药包材库、成品库现场，一般生产区、洁净生产区现场及物料、中间品、成品检验现场等。 （1）根据生产流程查看生产现场布局是否合理，有无反复交叉、往复的情况。生产场地的整体规划与生产情况（生产量和销售量）是否匹配。 （2）正常生产车间是否整洁、条理，设备、场地实际状况与记录或文件是否一致。 （3）观察生产人员、检验人员操作是否熟练，生产能力与实际生产、销售情况是否匹配。可以适时地询问员工操作要求，判断是否与文件规定一致，是否与现场操作一致。 （五）随机检查计划 1、根据药品生产质量状况和风险评估情况，市、县（区）局应制定年度随机检查计划。 2、市、县局应根据本辖区随机检查情况，对发现的问题进行分析，提出监管措施，并对本年度有关情况进行总结，重大问题随时报告。 3、随机检查计划内容至少应包括：实施各类检查的具体企业名单、目的、检查的方式方法、检查责任人、重点检查内容、检查的时间安排和频次等。 4、制定年度随机检查工作计划和实施监督检查时，应尽可能与各种其它检查相结合，避免重复或过多检查。 5、应视具体情况及企业的量化分级确定随机检查类别、检查方法及检查频次。 (六)随机检查重点 按照《药品生产质量管理规范》及其附录要求，根据对影响产品质量因素（制度、人员、物料、设备、生产、检验）的变化情况及既往检查情况，确定本次检查重点（可以是动态生产环节或既往批次静态全过程）。 1、重点环节： （1）关键人员（企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量授权人、QA、QC的变更、培训、履职情况）。 （2）原辅料（供应商审计、原辅料购进票据、检验、委托检验、放行)。 （3）生产管理（药品质量标准执行、生产工艺控制、防止污染和交叉污染的措施、生产过程的物料标识、物料平衡、中药前处理和提取、药品生产关键质量控制点在线监控、批生产记录等）。 （4）检验放行（全检能力、成品检验原始记录、全项检验报告、放行审核记录)。 2、重点品种： （1）基本药物； （2）主打产品； （3）含贵细药材和特殊药品成份（尤其是麻黄碱复方制剂）品种； （4）成份多工艺繁的品种、质量标准不完善容易掺杂使假的品种； （5）抽验不合格的品种； （6）停产半停产品种； （7）直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的品种； （8）委托检验的品种； （9）质量风险排查中认为存在潜在质量风险点的品种。 3、重点企业： （1）生产高风险产品（注射剂、疫苗、血液制品、生物制品）、特殊药品和基本药物及配置眼用制剂的； （2）委托（受托）生产和委托检验的； （3）因兼并、改制、重组等组织机构和主要管理人员发生重大变化，以及生产、质量管理关键岗位人员变动频繁的； （4）停产、半停产状态的； （5）直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的； （6）质量抽验不合格或存在重大药品质量安全隐患的； （7）未建立药品不良反应报告制度以及发生严重不良反应或群体不良事件的； （8）分级分类排名靠后及诚信等级差的企业； （9）有重大违法违规行为被行政处罚的，或近期有群众举报并经查属实立案处理的； （10）产品低于成本价消瘦或低价中标的； （11）上年度监督检查中发现存在风险隐患较多的，或被列入药品安全“黑名单”的； （12）其他存在药品质量风险情形的。 （七）建立随机检查档案 市、县两级食品药品监督管理局应如实记录随机检查情况，按照一证一档的要求，建立药品生产企业随机检查管理档案，如实收集和保存随机检查情况。 随机检查档案包括： 1、药品生产企业基本情况、年度日常监督检查情况、产品质量监督抽查情况、不良反应记录等； 2、《药品生产许可证》核发、换发、变更、缴销等相关资料；  3、药品生产企业质量和生产管理部门负责人变更备案资料；  4、药品GMP认证后，生产工艺及关键设备、设施变更的批文或备案资料；  5、药品委托生产审批资料，委托检验备案资料；  6、药品GMP认证检查报告及企业整改报告；  7、跟踪检查、专项检查的检查记录和整改情况，书面调查的有关记录；  8、举报、投诉调查记录；  9、重大药品质量事故调查处理报告；  10、药品质量抽验及缺陷产品收回情况；  11、违法违规行为被查处的情况；  12、企业风险评估报告。     二、随机检查实施步骤及方法 （一）检查前的准备工作 1、根据既往检查和企业报送资料的情况，了解企业近期生产经营状况，既往检查发现问题及整改情况，包括最近一次接受GMP检查中缺陷项的落实整改情况等。 2、查阅拟检查产品相关资料，如产品注册证、处方、工艺规程及质量标准等,分析企业产品及生产过程的关键风险点。 3、确定检查时间、检查分工、检查进度。当检查项目互有交叉重叠时，一般由与检查内容关系最直接的检查人员负责检查。 4、检查组编制现场检查方案（应包括检查目的、检查方式、检查范围、检查时间、检查进度、检查内容、检查分工等）。现场检查方案必要时应经检查派出机构审核。 5、联系被检查企业，通知检查相关事宜（突击检查方式不适用）。 6、准备监督检查需要的相关检查文书。必要时，准备照相机、摄像机等现场记录设备。 （二）随机检查执行步骤 1、进入企业现场后，向企业出示执法证明；告知企业本次检查的目的、依据、流程及纪律。依据《药品生产质量管理规范》实施的检查，应按规定召开首（末）次会议。 2、与企业相关人员进行交流，了解近期生产、经营状况及质量管理体系运行、人员变化情况。 3、在企业相关人员陪同下，分别对企业保存的文字资料、生产现场进行检查。 4、检查工作应主要围绕检查方案中设定的检查内容开展。对于检查的内容，尤其是发现的问题应及时记录，并与企业相关人员进行确认。必要时，可进行产品抽样或对有关情况进行证据留存或固定（如资料复印、照相、摄像及现场查封等）。 5、检查组长可选择适当时机召集检查员汇总检查情况，核对检查中发现的问题，讨论确定检查意见。遇到特殊情况时，应及时向检查派出机构主管领导汇报。 6、与企业负责人沟通，通报检查情况，核实发现的问题，告知整改意见。 7、填写监督检查情况记录文书，检查记录应全面、真实、客观地反映现场检查情况，并具有可追溯性（符合规定的项目与不符合规定的项目均应记录）；检查结果和意见应明确，并要求企业负责人在检查记录上签字确认并盖章。监督检查情况记录文书应一式两份，检查单位和企业各留存一份。 8、企业人员拒绝签字或由于企业原因而无法实施检查的，应由2名以上（含2名）检查人员注明情况并签字确认。 9、对于在现场检查中发现的问题，应书面告知本次监督检查的意见，明确整改要求及整改时限。 10、对于需要进行整改的，通常情况下应在与企业沟通的基础上，确定整改要求和时限，并在规定的时限内督促企业完成整改。跟踪检查需要在现场完成的，应按上述要求和手册（包括检查前准备）安排复查工作。涉嫌违法违规的，按规定移交稽查部门。 11、将日常监督现场检查材料、企业整改材料及跟踪检查材料，归入日常监督管理档案，并及时将检查情况录入有关监管信息化系统。 （三）随机检查方法 随机检查可视实际情况确定检查范围、内容、重点、和方式。 1．调阅生产或检验台帐，确定检查药品批号； 2．调阅批生产记录、核查相关资料，顺序可以为：批生产记录→生产指令→工艺处方规定→原辅材料来源→进厂检验→入库验收→车间领料→投料→半成品→成品检验→入库→产品放行→产品销售； 3．生产车间动态或静态检查（根据工艺规程，需重点检查的关键工艺、关键设备及关键参数）； 4．公用系统（空调、制水、压缩空气）的检查； 5．物料及成品库房的检查； 6．质量控制实验室的检查； 7．完成药品生产企业随机检查报告，就发现的问题向企业进行说明，并要求企业按时上报整改报告。  (四)检查结果风险评估 现场检查结束后，检查组长召集检查员汇总检查情况。对检查中发现的问题，结合其出现频率（可能性）、严重性、可检测性逐一进行风险评估，按照风险等级高低依次评定为：严重风险隐患、较大风险隐患、一般风险隐患，并讨论确定整改要求。检查发现的问题风险等级可以参照以下原则评定： 1、符合以下情形之一的即构成严重风险隐患： （1）药品对使用者可能造成严重危害； （2）严重违反药品监管法律法规，给监管造成严重负面影响； （3）与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险； （4）有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为； （5）存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行； （6）一年内在国家总局组织的药品抽验中有3个及以上批次不合格； （7）发生严重药品不良反应事件或群体性不良反应事件。 2、符合以下情形之一的即构成较大风险隐患： （1）与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险； （2）明显违反药品监管法律法规，给监管造成较大负面影响； （3）不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责； （4）存在多项关联性一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善； （5）一年内在国家总局组织的药品抽验中有2个批次不合格。 3、符合以下情形之一的即构成一般风险隐患： （1）偏离药品GMP要求，存在多项一般缺陷； （2）违反药品监管法律法规，给监管造成负面影响。 4、风险评估报告 根据随机检查情况，每季度对发现的问题进行一次汇总分析和风险评估，向上一级食品药品监督管理部门报送本辖区《药品生产质量风险评估报告》，发现重大问题的应随时报告。 《药品生产质量风险评估报告》内容包括：随机检查的基本情况、发现的主要问题、检查结果的处理情况，针对发现问题采取的防控措施等。 （五）对问题的处理及复查 1、发现被检查单位有违反《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》等法律法规，视情节程度，依法给予警告、责令限期改正及相关处罚。如企业出现的问题性质轻微，能立即纠正的，检查人员可根据现场情况，对企业提出整改要求，并在现场监督企业立即纠正；如企业出现的问题性质严重，直接对产品质量造成重大影响，需要立即整改的，检查人员应要求企业立即开始整改，其他需要企业限期整改等情况，检查人员应根据现场情况，制作检查情况记录和检查意见，书面明确整改要求及整改期限,如现场发现涉嫌违法行为，做好现场取证（拍照、扣押产品、票据等）和证据保存工作，并做好案件、证据的移交工作。 2、如果检查中发现的问题涉及企业既往生产的产品，检查员应充分考虑该问题对既往产品的影响，并视情况采取监督抽验、对企业产品实施先行登记保存等措施；如果出现的问题较为复杂，或企业出现的违法违规情况涉及或可能涉及到企业在审项目，检查单位应及时将相关情况通报相关审查单位。 3、现场检查结束后，对于检查中发现的问题，检查单位视现场情况、企业整改情况以及对企业既往的监管情况，在后续监督检查中可综合采取以下措施： （1）对企业整改情况进行现场复查或资料审查；  （2）要求企业加强产品自检、将产品送食品药品监管部门认可的第三方检测机构检测； （3）列为重点监管企业、加强日常监督检查、增加监督检查（突击检查）频次、列入重点抽验计划； （4）要求企业定期汇报质量管理情况； （5）约谈法定代表人（企业负责人）或对企业负责人进行诫勉谈话； （6）视情形上报省局，并建议在一定范围内予以通报（通过监管工作会发布情况通报或通过电视台、电台或网站等媒体发布警示公告）； （7）对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的，应视情节严重程度要求被检查企业限期完成整改，并依据《药品管理法》第七十九条进行处理。对存在质量风险的药品实施召回；情节严重的，报请省局收回全部或相应生产范围的《药品GMP证书》。 （8）对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的，且有证据证明可能影响药品质量,应对涉及的库存药品依法进行暂控, 并抽样检验。 （9）有充分证据证明影响药品质量的，立即对库存药品进行封存，依法处理。 （10 ）纳入药品生产等级信用“黑名单”。 三、检查重点和指导原则 本指导原则是药品生产随机检查的通用要求（含括医疗机构制剂和药品不良反应和监测内容。），列举了药品生产随机检查的重点环节，未涵盖药品生产的全部法规要求，检查人员可以根据随机检查的具体药品类别和检查重点，有选择地参考使用。 （一）资质证照合法性 企业应保持资质的一致性。一是企业实际生产药品的场所、范围等应与药品生产许可证和GMP认证证书内容一致；二是企业在生产许可证和GMP认证证书有效期内，生产条件、检验手段、生产处方工艺发生变化的，应按规定许可备案；三是所生产的药品应获得有效的《药品注册批件》；四是药品委托生产、接受委托生产应取得有效的《药品委托生产批件》。 1．许可证合法性 2．药品批准证明文件合法性 3．药品GMP证书合法性 （二）机构和人员 企业应设立独立的质量管理部门、履行质量保证和质量控制的职责；生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人资质应符合要求，能按主要职责各司其职；培训记录内容应完整、并与岗位要求适应，高风险操作区工作人员应接受专门的培训。 1．组织机构 2．岗位职责 3．人员配置 4、人员卫生管理 5．培训 （三）厂房设施 1．厂房设施变更 2．高活性产品生产厂房 3．生产区布局 4．仓储区 5．空气净化系统 （四）设备管理  1．设备安装、使用、维护、维修 2．设备确认 3．设备清洁和清洁验证 4．校准 5．制药用水 （五）物料与产品 确保药品生产所用的物料（原辅料、与药品直接接触的包装材料）应当符合相应的质量标准。一是企业应建立供货商档案，索取相关资质材料，重要原辅料应现场审计；二是企业应建立和保存物料正确接收、贮存、使用和发放的操作规程及记录。 1．物料供应商评估 2．物料接收和储存 3．物料和产品放行 4．产品发运、退贷与召回 （六）确认与验证管理 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 1．验证总计划 2．验证和确认实施 （七）文件管理 1．文件格式、内容和管理流程 2．记录 3．电子数据处理系统 （八）生产管理 企业应按照批准的工艺规程和操作规程生产达到规定质量标准的药品。一是企业应建立详细的工艺规程，生产过程原始记录应完整和准确；二是企业划分产品批次应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性；三是企业应保障药品生产过程洁净度要求，尽可能采取措施防止污染和交叉污染。  1．生产工艺控制 2、生产工艺规程 3．批生产（包装）记录 4．生产工艺验证 5．生产现场管理 6．委托生产 （九）质量控制实验室管理 企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。应具备与生产药品品种相适应的检验能力。一是质量控制实验室人员应具有相关学历并经实践培训通过考核具备相应检验能力；二是企业应具备必备的检验设备，药典标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质，并在计量检定或校准的法定有效期内使用；三是企业委托检验应检查受委托检验机构资质，并签订委托检验合同或协议。 1．质量控制实验室布局 2．质量控制实验室文件管理 3．质量标准 4．检验记录 5．取样 6．关键物料和产品的检验项目和方法 7．检验方法验证和确认 8．留样管理 9．检验结果超标(OOS)调查 1 0．实验室物料管理 11．持续稳定性考察 12．委托检验 （十）质量保证要素 1．变更控制 2．偏差处理 3．纠正措施和预防措施 4．产品质量回顾分析 5．投诉、召回与不良反应报告 【本文来源：GMP办公室】