GMP新版《确认与验证》的附录于2015年颁布并执行，可从纵向与横向上做一些比较。纵向上，它可以比较2010年GMP法规正文以及以往的GMP法规；横向上，可以比较欧盟最新的GMP附录15《确认与验证》。都可梳理出若干差别。

纵向比较

相较2010年GMP法规正文以及以往的GMP法规，它主要有以下不同及变化：

 确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程

 验证总计划是必须的

 认可第三方提供验证服务

 明确用户需求、设计确认

 提出关键质量属性和关键工艺参数

 提出持续工艺确认

 风险评估、工艺评价

 明确运输确认

横向比较

欧盟最新GMP附录15《确认与验证》讨论稿，也是2015年颁布的。中国版与之相比，有如下不同：

 没有FAT、SAT（FAT，SAT和验证的相互补充）

 没有包装验证（包装设备的验证）

 没有提及公用系统验证（惰性气体、冷却剂质量、季节变化）

 没有提及分析方法验证（表面微生物检测方法验证）

 没有详细提及持续工艺验证（传统验证、连续验证、生命周期中的验证）

出现这些差别，各有原因，比如说横向比较中的这些不同点：

在中国，FAT和SAT并没有明确要求必须去做，但在欧盟GMP附录，包括WHO最新颁布的《确认与验证》指南，都把FAT和SAT写进去了。

包装验证主要指包装设备和包装过程的验证，这在中国GMP中没有提到。也许是欧洲的包装工艺自动化程度比较高且比较普遍，因此将包装验证也作为了关键的验证纳入法规，而中国法规还没有明确的要求。

公用系统的验证包括惰性气体、冷却剂质量以及随着季节变化公用系统验证，比如说水系统的季节性第三周期的PQ的总结和验证，但中国法规和指南较少提及其他公用系统的验证和确认情况。

分析方法验证中国2015版的药典提得比较详细，但GMP附录提及较少，且没有具体的要求和实施方案，如，表面微生物检测方法验证在欧盟GMP附录中已经明确要求了，但中国新版验证指南和法规并没有详细提及。

欧盟的工艺验证分为三个阶段，包括传统验证、连续验证、生命周期中的验证，但中国GMP没有详细提及。

这些基本面上的比较，有助于我们更好地把握中国新版GMP《确认与验证》的附录。以下，我对《确认与验证》附录关键条款和内容，进行解读和探讨。

解读和探讨

药厂需事先计划验证活动。第四条对验证主计划有详细要求，如职责、组织机构、验证项目、日程安排、保持验证状态的策略。

欧盟附录里面还提到了所需资源、物料的验证评估。验证主计划应侧重实用性，如制定的规则及职责应该更详细一些，这样才能真正指导实际生产验证活动。

在制定验证工作，比如新的项目/车间或者改造车间，职责划分可以说是验证计划的起点。职责有几种划分方法，这些方法可以穿插进行，亦可同时进行。

第一：按行政职责划分，份内人管份内事。比如QC实验室、仓储运输、共用系统等都有对应负责人，然后又有班组长、具体操作人员等。

第二：按文件流程划分，流程内人负责流程内事。按照文件的形式每个人负责对相应的文件起草。

第三：按技术职责划分划分，专业的人做专业事。这又分为两种，第一种按照专业划分，比如空调系统、工艺用水系统、压缩空气系统、灭菌系统、恒温湿冷库、原料及半成品的工艺验证等等。第二种按照文件的体系划分，如VMP、URS、DQ、IQ、OQ、PQ、FAT和SAT都是由谁具体来起草？供应商、专业工程师、具体的车间操作人员，还是QA人员等等？ 

解读和探讨

职责划分是验证主计划的基础，由谁去做明确了，但是需要做哪些呢？

第一步，首先有系统划分表格，项目中包含的系统，系统的节点、编号、供应商，包括系统的特殊说明（比如，空调系统是否包括AHU风机，水系统是否包括终端的处理单元，如过滤、冷凝等，压缩空气系统是否包括终端除菌过滤器等，以上这些小的组件包括在具体哪个系统需要明确，否则容易落项）。

第二步，需要梳理清楚具体要做的验证项目。分完类系统之后，通过SIA划分哪些需要做，关键系统必须做验证，非关键系统进行调试和确认即可。

最后一步，通过验证矩阵，列出SIA评估的关键系统，并罗列每项系统对应的文件和工作内容，如合同、URS、FS、DS、软件设计说明、硬件设计说明、校准调试、FAT、SAT、DQ、IQ、OQ、PQ等。

这一步的目的就是在做验证的时候，明确工作量的多少，明确向供应商索要的材料。举个例子，简单的医用冰箱，是否需要有FS、DS、详细的URS等？——可以根据实际情况去决定。

一些商品化的东西，根据以往的经验，反应良好且市场反应也比较好的一般设备，供应商在设计时可做简化的处理。企业完全可以把更多精力放在需要详细设计的系统上，比如空调系统、水系统等等。

解读和探讨

确定需要验证的项目内容后，下一步就是制定项目进度。建议企业能够按照进度，一步步将验证做下来，进度安排可以帮助大家处理好逻辑关系。

比如说，空调系统要在水系统之后进行确认，否则洁净厂房将在失控的状态下清洁。纯化水系统一定要在纯蒸汽和注射水之前确认。压缩空气系统也要在灭菌柜、灌装机验证之前进行确认，否则无法提供洁净可靠的压缩空气。

解读和探讨

把上述工作完成后，很容易列出一份文件的总目录。拿纯化水系统举例，目录包括SIA报告、URS、FDS、CCA、DQ、DQ报告、IQ、IQ报告、DQ、DQ报告，PQ跟分配系统一起做，文件编号、名称、执行者和执行日期等。执行者和执行日期更偏重于职责管理。

欧盟认证中提到了资源配置。在验证过程中，会有哪些仪器设备，这些设备不是所有都由药厂提供，可能会由供应商提供或者由第三方测试提供。

另外，还要考虑验证所需要的物料，比如BI（微生物指示剂）、化学指示卡等，这些物料是否通过QC的放行，是否有详细的物料管理，以及是经过什么手段和流程到达验证人员和具体操作人员的手中。

——这些都是欧盟认证对资源和物料的要求。也就是说所有的物料和仪器应该纳入药厂QMS体系中，验证仪器要纳入计量体系，验证的物料要纳入供应商管理体系和QC管理体系。

验证主计划不是形式，希望做成一个真正利于药厂管理、利于项目推进的有用文件。

PART3

第七条

供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。

解读和探讨

第七条主要包含第三方验证内容。第三方验证已经在GMP中得到认可和规范。问题在于：药厂在管理过程中有没有一系列的规范来应和这一条。

如，质量体系是怎么建立的？遇到第三方文件怎么办？质量手册中是否体现与第三方合作协议具体怎么做？有没有在VMP、SOP等文件中提及第三方验证的管理？岗位职责中谁来与第三方接洽并完成验证？操作的记录由谁整理？认证过程中检查官对人员询问由谁负责解答？

这些都需要明确。

PART

4

第八条

确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

解读和探讨

第八条主要包含偏差和变更评估。在审计过程中，不仅是验证的审计，更主要是体系的审计。

我个人认为：体系的审计永远都是核心的内容，是技术审计的基础。没有任何偏差和变更的验证只会引起审计官更大的兴趣。

随之而来的问题是，第三方的偏差变更评估体系与制药企业是一致的吗？如果不一致，该怎么做？有没有文件规定该怎么去办？

验证的偏差管理体系是是否与企业的偏差管理体系是一致的，包括上溯到研发和临床阶段，如果出现偏差和变更怎么办？建议体系走自己的，或者提前给供应商培训或交流。

PART5

第九条

当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。

上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。

解读和探讨

这一条是验证逻辑的衔接性。上一阶段的验证未完成，下一阶段是不可能进行的。上述在讲解第四条提到了技术逻辑性。而这一条更多的是指管理逻辑性，如DQ没做完，就不能做IQ，应注意上下相承的时间及逻辑关系。

V模型大家都很熟悉了。这其实很有趣，这个模型在ISPE、WHO验证和确认中都是有的。GAMP5里，HDS和SDS不能混为一谈的，是不同的模式。我个人认为：单体的设备没必要弄HDS和SDS，都可以放到FDS、DDS里面进行说明。

GAMP5有软件设计说明、硬件设计说明（包括VP、QPP、RTM等一系列的文件和流程）。实际上药厂普通的设备及系统的验证，没有必要如GAMP5流程那么复杂。

PART7

第十一条

企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。

第十二条

设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。

解读和探讨

第十一条、十二条是“第一节  设计确认”里的条款，包含验证的具体内容跟以往GMP（原文）并没有大的变化。

新的或该改造项目必须符合预定用途（URS）、规范（GMP）以及GXP（相关法律法规、非技术指南、非行业惯例）。

GXP是否包含在设计确认内，个人觉得没有什么必要。举例来说，楚天华通做压力容器，压力容器的质量标准GB150，算不算GMP的规范，可不可以参考（URS一定会有的）？

但实际上药品质量关注的仅仅是GXP。虽然很重要，关系到安全生产，关系到EHS，但压力容器标准跟药品质量（GMP）并不是那么息息相关的。

URS审计过程中，首先是流程审计，然后是技术审计。流程审计侧重的几个问题：URS由谁写，如何流转、审批和归档等，而不仅仅侧重于URS的技术。当然， 设计确认的时候，URS技术审计就很重要了。

一般原则，检查设计是否符合用户需求，并不是设计本身的合理性。每个企业都有其各自不同的情况，所有的URS都不可能按照同一个标准去做。

PART

8

第十三条

新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。

第十四条

企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：

（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；

（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；

（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。

解读和探讨

这两条是“第二节  安装确认”里的条款。

第十四条的“根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准”，对于验证来说，就是PID、安装图、电气图、网络图等等，映射出来的一个问题是：企业的图纸管理，这些图纸到底归质量部还是工程部？怎么进行受控，怎么进行管理？在内部管理中可能会有一些问题。除使用、维护保养材料外，外购件（供应商的供应商材料）的手册，技术材料等又该怎么管？这些都是药厂需要考虑的。

计量校准延伸到中华人民共和国计量法（2015年修正），提到了哪些内容需要政府部门或者事业单位出具校准报告才被认可。但其实有一个误区：GMP也不是一定需要政府或者事业部门出具的校准报告才能得到认可。

图纸、材料和校准等等内容是IQ基本要求，无论是空调系统、水系统、设备、实验室的仪器都涉及到图纸、材料和校准等等内容。

中华人民共和国计量法（2015年修正）第九条　县级以上人民政府计量行政部门对社会公用计量标准器具，部门和企业、事业单位使用的最高计量标准器具，以及用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面的列入强制检定目录的工作计量器具，实行强制检定。

PART9

第十五条

企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：

（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。

（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。

第十六条

运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。

解读和探讨

这是“第三节  运行确认”中的条款。

运行确认是按照设计去进行运行，那设计是按照DQ还是FDS？按道理来说，URS范围应小于FDS，FDS应该是满足URS，DQ应该是URS和FDS的平衡。当设备按照设计进行运行的时候，自由度更高。

“最差条件”往往不是说设计上的最差条件，而是工艺参数执行的最差条件。设计的最差条件往往会超过URS的要求。另外，核黄素喷淋实验的最差条件是在FAT中进行比较合适，另外一些最差条件，如压力高报警、现场程序的检查核对等等在FAT中如果能详细进行的话，在SAT中就会少很多工作，甚至可以不做。

第十六条条款GMP正文也有提及，就是SOP跟验证的关系，设备运行确认后才建立SOP、预防性维护维修、操作、清洁、校准等。

值得一提的是，运行确认之前是否应该有一个SOP草稿，如果没有，运行确认是依据依据哪些参数、哪些最差条件做的？所以，个人认为SOP与OQ的关系应该是：SOP草稿→OQ执行→OQ顺利完成→SOP正式稿。

PART10

第十七条

安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。

第十八条

应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。

解读和探讨

这是“第四节  性能确认”中的条款。

关于性能确认，法规上提到了关键的两点，“在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行”，以及“评估测试过程中所需的取样频率。”

企业在自己的SOP中，确认“某些条件”，是哪些条件。个人理解在以下情况，是可以被允许的。

（1）与OQ合并条件——设备系统过于简单，如pH计，冰箱等；运行确认和性能确认不易做严格的划分，或者没有PQ，如软件系统的验证等；OQ或PQ项目较少，经过审核和评估允许进行合并……

（2）与PV合并条件——难以找到合适的模拟物料，如生物制品纯化设备的验证；比较成熟的设备的工艺，经过评估，被允许PQ与PV合并；PQ需要操作的批量较大或物料价值较高，经过评估和批准的测试……

以水系统为例，对取样频率做介绍：取样PQ上规定，第一阶段运行高风险的时候，14天每日取样，全检；第二阶段，持续性考察，14天，每天取样，检查主要项目，如微生物、电导率、pH等；第三阶段，季节变化，365天，每周取样，检查主要项目。