试验方案(Protocol)是整个试验的蓝图，它叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、以及试验执行和完成的条件和要求。试验方案的制定依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。临床试验必须依据方案进行。

1新药研发中临床试验的种类

可以依照不同的特性、参加试验的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对临床试验进行分类。如果试验依照参加中心被分类，可以是单中心试验或是多中心试验。还有医学其它的标准。

如果依据临床试验的目的，则可以分为以下几类：

① 以观察药物疗效为主要目的，主要为II期IDIII期临床试验；

②评估药物安全性的试验：对于几乎所有的临床试验，安全性都是必不可少的观察项目，但是把安全性作为主要试验目的的试验，药品获批上市前仅见于I期临床试验，I期临床试验主要在于决定试验药物对于健康受试者临床耐受性的剂量范围，以及观察不良反应、体征或生命指数的变化；

③ 药代动力学参数的评估试验；

④新检查方法评估的试验：如新型的造影剂需要临床试验的验证；

⑤新剂型的临床试验；

⑥新给药途径的临床试验；

⑦ 医疗器械的临床试验：如血糖仪、测氧仪。

2药物临床试验分期

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

II期临床试验：治疗作用摸索阶段。其目的是摸索药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床适应试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的试验设计可以根据具体的试验目的，采用多种形式，包括随机临床对照试验。

III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应证患者的治疗作用和安全性， 并为利益与风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得标准提供充分的依据。试验一般是有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物治疗和不良反应：评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。

从I期逐渐进入到IⅡ期的过程中，受试人群变化的特点主要有：

①在I期试验中受试者主要为健康受试者，而II期为病人：

② I期单一剂量，II～III期多次剂量；

③ 由于I期未进行生殖毒性试验，I期为男性健康受试者，II期加入妇女：

④I期，受试者通常住在病房，接受密切的观察，而II～III期受试者(病人)住在家里，定期复诊；

⑤I期由研究者／研究护士给受试者服药，II～III期受试者自己带药回家自己服用；

⑥用药人数(样本量)，随着从I期到III期的发展，也相应增加， 因此，风险也随之增加，但是也正因为如此，人数的增加其安全性的资料也同样增多了。

3临床试验的四个阶段

在临床试验中，通常包含四个阶段：

①筛选期；

②基线值的测定；

③治疗期；

④ 随访期。

有时筛选期和基线值的测定通称为临床治疗前期。

筛选期：是指在试验开始前筛选受试者的一段时问，这里筛选是指按照试验方案的要求在受试者签署知情同意书后给患者做的检查，包括体检及方案所要求的病史、心电图、CT或其它的实验室检查。

以确定该受试者是否符合纳入及排除标准，经研究者确认受试者符合纳入条件，该受试者即可进入基线值的测定，有时试验报告出来比较晚，会给研究者的判定带来困难，因此，在撰写方案时应把这一因素考虑进去。在制定筛选期时，有时出于试验的需要会制定两个筛选期。如在抗失眠的药物中，第一个筛选期的目的是为了确定该受试者是否符合入选标准，但是为了排除安慰剂效应，在经过一个安慰剂的治疗期后对病人再进行一次筛选，以排除安慰剂的效应。

基线值的测定：基线值作为临床评价的起点，通过一系列的体检或实验室的检测，确认受试者用药前的状态，以利于治疗后与治疗前的对比。所有的受试者都要进行基线值的测定，基线值的测定应在随机化之前进行，但是如果检查为有创性(如活检等)，应尽量将其放在化学检查后，以减少对受试者的伤害 此外，基线值应尽量接近治疗期。

清洗期：因为绝大多数试验是在已进行过治疗的患者中进行，他们在进入试验前大多都曾使用过其它治疗药物。为了使原来治疗药物不影响本次试验药物的作用，通常会制定一个清洗期，让受试者停用原先治疗的药物，清洗期必须至少在5个半衰期以上，排除药物的影响。而在肝病和肾病的受试者中，药物的半衰期会比较长，因此清洗期应相应延长。在抗高血压药物临床试验治疗方案中，必须包括一定时间的清洗期，以尽量减少受试者入选时的血压波动，排除先前服用的药物对试验药物的影响。以基线值为评价起点。

在对照性的试验中，也可以观察治疗组与对照组用药前两组之间是否具有可比性，有时在筛选期所作的检测，也可以作为基线值。对于这一点，在方案设计时应定义清楚，基线值的检测有时会在治疗期当中。比如， 在同一组受试者中，同一试验药物有两个不同剂量，此两种剂量间可再有一个基线值的检测，或者在交叉性试验中，前后两个不同治疗期期间，必须有一个基线值的检测。此外，基线值的检测或复查，可检测残留效应是否还存在，但是基线值与治疗期不应有时间上的空挡，因为在空挡期，受试者的病情会有变化，这样也就失去了基线值的意义。有时，根据试验目的需要，会做两次基线值的检测。那么是以最近一次检测值作为比较点，还是以两次检测的平均值作为比较点，取决于试验目的。

治疗期：治疗期的制定，根据试验目的不同，适应证的不同， 药物开发所处时期不同(如II期，III期临床试验)， 治疗期的长短也会不同。对于治疗期中所要做的体格检查，生命体征测评，疗效及安全指标的评估， 以及一些特殊的检查项目如采血等， 如何检测(检测工具及方法)，何时检测，应有详尽的描述。

在治疗期中，受试者回访原则是：先密集后宽松。比如，在一个治疗乙型肝炎的临床试验中，治疗期为1年，在治疗期的第一个月内，可以每2周回访1次，第三个月到半年可以每月回访1次，以后可以定为每2个月回访1次。在治疗期的制定中，还应考虑病人的依从性，一般而言，治疗期太长，受试者的依从性会变得较差，但是治疗期如定得太短，药效还没有显示出来，治疗期已经结束，这种设计其科学性就较差。因此，国外药审法规单位，如FDA，对临床试验方案会发布一些指南，在这些指南中，有时会对治疗期的长短有一明确的规定可以参考，因此，科学地制定治疗期是十分重要的。

随访期：有的方案会有一个随访期，也就是治疗期用药结束后，受试者随访期根据不同的适应证、不同的试验目的可以定在几天、几周或几月不等，其目的在于观察用药后的安全情况或遗留效应，有时随访期也用来观察疗效。比如抗肿瘤的药物试验中，随访期有时可以通过电话追踪的方式与受试者保持联系，了解受试者情况。

参考文献：范大超. 临床试验过程的分类及分期[J]. 中国处方药, 2009, 89(8):48-49.

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