医疗器械软件(SaMD): 临床评价

本指引草案一旦定稿，将代表美国食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新看法。它不给任何人确立任何权利，不对美国食品药品管理局或公众产生约束力。如果替代的方法符合适用的法律法规的要求，您可以使用它。如欲讨论其他的方法，请联系标题页上所列的负责本指引的美国食品药品管理局工作人员或办公室。

前言

本文件由国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）编写，IMDRF是由来自世界各地的医疗器械监管机构自愿组成的一个组织。本文件在整个开发过程中一直在进行磋商。

本文件的复制、分发或使用不受任何限制；然而，将本文件部分或全部纳入任何其他文件中或将其译成英文以外的语言并不表示或代表国际医疗器械监管机构论坛的任何形式的认可。

1.0 介绍

国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）旨在就临床评价和证明IMDRF/SaMD WG/N10 文件“医疗器械软件(SaMD): 主要定义”(SaMD N10)中所定义的用于医疗用途的软件的安全性、有效性和性能的原则达成共识。

对于所有医疗器械而言，临床评价是在产品的生命周期中作为质量管理体系的一部分开展的一个过程活动，是对医疗器械相关的临床数据进行评估和分析，以验证其安全性、有效性和性能[1]。所有医疗器械的临床评价原则都是相同的，目前在临床指南中要求的严谨度意在技术无关化。

医疗器械软件(SaMD)是一种医疗器械类型，它对患者和公共健康也有重大影响，因此需要合理的安全性、有效性和性能保证。

医疗器械软件的这种保证需要通过全面规划临床评价方法来提供，这种临床评价方法必须能够生成足够的科学证据来产生透明度和保证对于医疗器械软件就其预期用途和适用范围而言的临床有效性（即医疗器械软件的权利要求）的信心。此评价连同证据一起有助于证明医疗器械软件是安全的和按照预期运行，并且在权衡给患者带来的效益时，与使用医疗器械软件相关的风险是可以接受的。

全球监管机构期望临床评价和为医疗器械软件产生的证据具有与医疗器械软件的风险和影响相称的相同科学严谨程度，以证明对其安全性、有效性和性能的保证。

然而，医疗器械软件的独特之处在于它在一个复杂的、高度互联互动的社会技术环境中运行，能够更快和更有效地实施频繁的变更和修改。医疗器械软件的开发也受到广泛应用程序的新开发人员不熟悉医疗器械法规和术语因素的重大影响。

大多数医疗器械软件，除有限的情况外，不直接影响或与患者接触，只是对数据输入进行计算，并向用户提供数据输出，以告知临床管理，推动临床管理或者对患者进行诊断或治疗。医疗器械软件的输入数据通常依赖于其他生理测量医用设备的输出或体外诊断设备。另一方面，随着医疗决策越来越依赖医疗器械软件的输出所提供的信息，这些决策会影响临床结局和患者护理。

[1] 全球协调工作组(GHTF) 临床评价, 第4页, 2007年5月。http://www.imdrf.org/docs/ghtf/final/sg5/technical-docs/ghtf-sg5-n2r8-2007-clinical-evaluation-070501.pdf

鉴于医疗器械软件对临床结局和患者护理有重大的影响，医疗器械软件制造商须收集、分析和评估数据，并产生证据来证明医疗器械软件的安全性、有效性和性能。此评价应侧重于医疗器械软件所提供的信息如何在预期的病症和病情范围内充分满足临床需求（包括考虑目标人口，疾病或病症的特征以及用户类型）。本文件探讨通过证明医疗器械软件的分析有效性（对于给定的输入，医疗器械软件的输出是准确的）、科学有效性（医疗器械软件的输出与预期的临床状况/生理状态的联系）和临床性能（医疗器械软件的输出产生临床上与医疗器械软件的目标用途有意义的联系）来解决这些临床需求。

本文件主要引用以前的全球协调工作组(GHTF[1])和国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的指导文件，为执行临床评价和证明医疗器械软件的性能提供有关术语、概念和原则的共同认识和应用。

[1] 全球协调工作组(GHTF)是由国家医疗器械监管机构和行业代表自愿组成的一个组织。GHTF已于2012年解散，其使命已由国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）接管。

医疗器械软件临床评价原则和概念的这种应用也依赖于IMDRF IMDRF/SaMD WG/N23FINAL:2015“质量管理体系（QMS）的应用”(SaMD N23) 中所描述的原则和过程。具体而言，SaMD N23 描述了临床评价为什么也是生命周期活动中的一个过程，还介绍了更大规模的质量管理体系框架，包括组织支持、生命周期支持过程和软件实现开发生命周期过程。

与其他医疗器械一样，监管机构要求的成文临床证据级别将取决于预期使用医疗器械软件的个别司法管辖区的监管法律。本文件不针对个别司法管辖区的要求发表意见；而是根据对健康的影响，为针对IMDRF IMDRF/SaMD WG/N12FINAL:2014 ( SaMD N12) 所述的不同的SaMD类别进行临床评价和产生成文证据提供有关相对重要性和期望方面的指导。

这是SaMD N10, N12 和N23文件 的配套文件，旨在进一步促进监管机构和行业在词汇、方法和共同理念方面的融合。还应该指出的是本文件没有在符合监管机构的要求或作为GHTF分类基础的“基本原则”的适当性方面提供指导。相反，针对按照SaMD N12文件分类的不同SaMD类别，本指南提供了所需临床性能的相对重要性。

2.0 范围

本文件的目的是通过描述下列内容提供临床评价指导：

• 可用于产生医疗器械软件临床证据的相关临床评价方法和过程

• 不同SaMD类别必需的临床证据级别

• 独立评审重要或不重要的SaMD类别。

所讨论的原则旨在帮助医疗器械软件制造商和监管机构。这些原则基于一个共同目标，即向依赖医疗器械软件的输出来进行患者护理的医疗器械软件用户（患者，供应商，消费者，临床研究者）提供信心。

对适于医疗器械软件的临床评价方法和过程的描述以及关于多少证据（或证据的肯定度）和独立监管适合医疗器械软件的建议并非意图替代不同管辖地区与医疗器械软件的监管分类相关的上市前或上市后监管要求或者与之发生冲突。同样，这些信息并非意图替代技术或国际标准或者与之发生冲突。

为达到上述目标，本文件依赖SaMD N12 （“医疗器械软件的风险分类”）和SaMD N23（“医疗器械软件质量管理的应用”）中的概念和原则（本文件没有复述这些概念和原则），并且是这些文件的一个连续统一体，本文件应该结合这些文件一起使用。

SaMD类别仅限于SaMD N10 中的定义和SaMD N12 中所述的预期用途类别，其中医疗器械软件所提供的信息的用途是在非严重、严重或危急的病症或病情下告知临床管理、推动临床管理或者诊断或治疗疾病或病症。

注：欲了解关于什么是SaMD（医疗器械软件）和什么不是医疗器械软件的更多信息和实例，请查阅第8.2节和8.3节。

本文件没有在其范围内特别包括或讨论医疗保健领域用于从器械或系统取回信息、组织所收集的数据或通过自动化医疗保健供应商的护理协议来优化医疗工作流程的其他类型的软件。医疗器械软件的范围也不包括嵌入在物理医疗器械中的软件或用于提供闭环干预的软件（欲了解更多信息和实例，参见第9.1节“澄清医疗器械软件定义”）。

本文件中提供的指导明确没有讨论医疗器械软件的监管分类，也没有探讨特定医疗器械软件是否需要上市前许可。

本指南也没有探讨所有医疗器械的普遍问题或者某个国家或管辖地区特有的问题，例如：

• 标签标示范围外使用或可预见的误用；

• 特定医疗器械软件的器械分类；

• 特定医疗器械软件是否需要上市前许可或认证。

3.0 参考文件

IMDRF文件:

SaMD N10 医疗器械软件(SaMD): 主要定义

SaMD N12 医疗器械软件(SaMD): 风险分类的可能框架和相应的考虑因素

SaMD N23 医疗器械软件(SaMD): 质量管理系统的应用

GHTF文件:

GHTF SG5 /N6 体外诊断医疗器械的临床证据 – 主要定义和概念

GHTF SG5 /N7 体外诊断医疗器械的临床证据 - 科学有效性判定和性能评价

GHTF SG5 /N8 体外诊断医疗器械的临床证据 –关于体外诊断医疗器械的临床性能研究

GHTF SG5 /N3 临床调查

GHTF SG5 /N2 临床评价

GHTF SG5 /N1 临床证据 - 主要定义和概念

GHTF SG5 /N4 上市后临床随访研究

GHTF SG1 /N68 医疗器械安全性和性能的基本原则

国际标准:

ISO 14155-1:2011 人类受试者用医疗器械的临床调查 - 良好临床规范

ISO 14971:2007 风险管理在医疗器械中的应用

IEC 80002-1:2009 医疗器械软件 - 第1部分：关于在医疗器械软件中应用ISO 14971的指南

4.0 定义

本文件没有引入任何新的定义，而是依赖于下面的定义：

• 在SaMD N10中确定的医疗器械软件的定义。

医疗器械软件(SaMD)

术语“医疗器械软件（SaMD）”被定义为适用于一种或多种医疗用途并且不属于硬件医疗器械的一部分的软件。

注:

○ 医疗器械软件（SaMD）是一种医疗器械，包括体外诊断（IVD）医疗器械。

○ 医疗器械软件能够在通用（非医疗用途）计算平台上运行

○ “不属于…的一部分”是指软件不是硬件医疗器械实现其预期医疗用途所必需的；

○ 如果软件的预期用途是推动硬件医疗器械，则软件不符合“医疗器械软件(SaMD)”的定义。

○ 医疗器械软件可以与包括医疗器械在内的其他产品联合使用（例如作为模块）；

○ 医疗器械软件可以与其他医疗器械连接，包括硬件医疗器械和其他SaMD软件以及通用软件

○ 符合上述定义的移动应用程序被视为医疗器械软件。

• 欲了解第4.0节“定义”中未包含的“临床评价”的定义以及由全球协调工作组（GHTF）确定和针对医疗器械软件解释的相关术语和词汇的定义，请见本文件的附录A。

4.1 医疗器械软件的临床有效性

就本指南而言，术语“临床有效性”用于指下列项的组合：

a) 医疗器械软件的输出与临床状况/生理状态的联系（科学有效性）；

b) 医疗器械软件在医疗器械软件定义声明中所确定的病症或病情下产生与医疗器械软件输出的目标用途关联的临床上有意义的输出的能力（临床性能）。

根据医疗器械软件的类型而定，临床有效性可以表示如下：

• 对于旨在治疗疾病或病症的医疗器械软件而言，临床有效性是医疗器械软件的输出治疗或预防疾病或病症的有效性的证据。

• 对于非诊断性医疗器械软件而言，临床有效性是科学有效性的证据，证明医疗器械软件的输出在临床护理中的有用性。

• 对于诊断性医疗器械软件而言，临床有效性不仅是医疗器械软件的临床性能证据，还是科学有效性的证据。

4.2 医疗器械软件的科学有效性

科学有效性是将医疗器械软件的输出与临床状况/生理状态关联。

通常根据学术研究来确定科学有效性，并且通常由评估输入的研究以及用于使医疗器械软件的输出与临床状况/生理状态关联的算法来支持。例如：血红蛋白浓度与贫血（临床状况）关联。充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往卒中（CHADS-2）评分与预测非瓣膜性房颤患者卒中风险关联。

科学有效性确定医疗器械软件的输出如何准确地与医疗器械软件预期用途的预期临床病症或病情关联。这些证据客观上证明与公认的参考标准（即黄金标准）、另一种医疗器械软件或医疗器械、成文的方法、当前临床实践或护理标准或组合参考标准相比，医疗器械软件使用的输入、算法和输出的临床关联性。当与其他器械（包括其他医疗器械软件）进行比较时，通常使用其他器械用来确定预期临床状况的科学有效性的原始参考标准，而不是器械本身。

科学有效性还基于回顾现有的资料（例如经过同行评审的文献、教科书、历史数据和基于经验的证据、学术研究）来确定医疗器械软件的预期用途与临床状况/生理状态的关联性是否是已知的（即已知分析有效性标准是临床上可接受的，以及分析有效性评估已判定医疗器械软件符合这些标准）或者是否得到以前的研究的支持。

在科学有效性鉴定结束时，医疗器械软件一般可以分为以下类别之一：

“急性生理学和慢性健康评价II（APACHE II）”评分的计算与卒中风险的关联性是已知的。

b) 新的关联性：这些医疗器械软件涉及新的输入、算法或输出，新的预期目标人口或新的预期用途，并且它们不是已知的。实例：新算法利用非标准输入（如步态、血压或其他生理和环境信号）来检测健康恶化的早期发作或诊断疾病。

4.3 医疗器械软件的临床性能

医疗器械软件的临床性能是医疗器械软件在医疗器械软件定义声明中所确定的病症或病情（疾病类型、目标用户和预期人口）下产生与医疗器械软件输出的目标用途相关联的具有临床意义的输出的能力。“临床上有意义”是指医疗器械软件对个人健康的积极影响被指为是具有意义、可测量且患者相关的临床结局，包括与诊断相关的结局或对患者公共健康管理产生的积极影响。

临床性能由制造商在分销医疗器械软件供使用之前（上市前）在医疗器械软件开发过程中进行评估和判定，或者在分销后在医疗器械软件正在使用的时候（上市后）进行评价和判定。

可通过证明下列特性来鉴定医疗器械软件的临床性能：

• ROC曲线 -鉴于将医疗器械软件的负值和正值分开的决策阈值是可变的，显示灵敏度和特异性之间折衷关系的一个图表；

• 阳性预测值：已知医疗器械软件的输出为阳性，表示患者患有疾病或病症的可能性

• 阴性预测值：已知医疗器械软件的输出为阴性，表示患者没有疾病或病症的可能性

• 似然比 -在目标状况的患者中预期出现特定结果的可能性与在没有该状况的个体中预期出现相同结果的可能性的比值；

• 截止阈值、指数或标度 - 对医疗器械软件的预期用途应有意义，并在确认之前确定。

注：灵敏度和特异性取决于选择的截止值（例如，将负值与正值分开）。

注：预测值取决于在相关的人口中疾病或病症的发病率。

4.4 医疗器械软件的分析有效性

医疗器械软件的分析有效性是医疗器械软件根据输入数据准确可靠地产生预期输出的能力，即分析有效性衡量医疗器械软件正确和可靠地处理输入数据并准确、可重复和可再现地（即精确度）产生输出数据的能力。分析有效性还可以包括分析灵敏度指标（例如检出限）以及在医疗器械软件允许的输入数据范围内的输出线性或行为。

通常由制造商在软件开发生命周期的验证和确认阶段使用QMS来评价和确定分析有效性。对于医疗器械软件来说，总是要求分析有效性。

分析有效性确认并提供客观证据表明（a）软件符合其规范，换言之，“正在正确构建软件？”，（b）软件规范符合用户需求和预期用途，以及可以始终如一地实现通过软件实施的特殊需求，换言之，“正在构建合适的软件？”

医疗器械软件的分析有效性将包括旨在证明以下性能的测量：

• 准确性 -一个数量的测量结果与该数量的真实值的接近程度。当医疗器械软件的输出和真值是二进制时，准确性是在所检查的输出值总数中真实结果（真阳性和真阴性）的比例；

• 精确度 -与再现性和可重现性有关，是在不变的条件下重复测量显示相同的结果的程度；

• 检出限 -医疗器械软件在临床状况的信息承载模式和分散信息注意力的随机模式之间进行甄别的能力；

• 线性或关联传递函数 - 在输入数据范围内医疗器械软件提供的输出行为。

• 分析灵敏度 - 医疗器械软件的输出受到输入数据影响的程度（例如，影响输入数据的参数可能包括摄动、图像分辨率、照明、数据空间分布、数据量等）。

5.0 医疗器械软件临床评价的一般原则和环境

如下图2所示，在最高和最简单的抽象层级上，医疗器械软件可以被描述为利用对输入数据（数字化内容）进行操作的算法（逻辑、规则集或模型）来产生医疗器械软件制造商所定义的输出（供医疗用途使用的信息）的软件。

医疗器械软件所带来的风险和效益在很大程度上与医疗器械软件的输出不准确（或不正确）、从而影响患者的临床管理的风险有关；而不是医疗器械软件与患者之间直接接触产生的风险。正如医疗器械软件风险框架所述，许多要素都会影响医疗器械软件的输出信息的重要性。一般来说，这些要素可以归入下面的两大因素，这两大因素可以充分地描述医疗器械软件的预期用途：

A. 医疗器械软件所提供的信息对于医疗决策的意义；

B. 病症或病情状态。

图3 – SaMD N12 医疗器械软件输出的“意义”的组成(参见本文件第8.1节)

当在制造商的预期用途描述中包括这些因素时，可以使用它们来对医疗器械软件进行分类。SaMD N12 第6.0节为医疗器械软件定义声明提供了一种结构化方法来描述预期用途。SaMD N12 第7.0节为基于该定义声明中所确定的主要因素对医疗器械软件进行分类提供了一种方法。（关于SaMD分类，见第8.3节）

在有限的情况下 - 医疗器械软件可能具有接受用户输入或进行“治疗”的功能，利用通用计算机外围设备传递声音、光、画面上的图片或在某些情况下传递低能量振动 - 这种医疗器械软件可以被认为是为患者提供治疗（例如，用于认知行为治疗的医疗器械软件）。

这些类别包括输出对于患者护理而言日益重要的功能。

该范围医疗器械软件的说明性实例包括：

医疗器械软件用于分析脑脊液光谱数据，以诊断儿童结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎。这种医疗器械软件用于在脆弱人口中诊断可能有更广泛的公众健康影响的如下性质的疾病：可能危及生命，可能需要重大的治疗干预和可能对时间敏感(SaMD N12类别IV.i)。

医疗器械软件设计作为放射治疗规划系统，在可能威胁生命并需要重大治疗干预的危急情况下帮助治疗(SaMD N12类别III.ii)。

医疗器械软件使用个人数据预测产生卒中或心脏疾病的风险评分，以创建预防或干预策略(SaMD N12类别II.iii)。

医疗器械软件分析图像、眼球运动或其他信息，以指导进行下一步散光诊断动作。这种医疗器械软件通过提供数据汇总来提供临床信息，不会引发立即或近期的行动来治疗即使不能治愈也可以有效管控的患者病情，而且其干预通常是非侵入性的(SaMD N12类别I.i)。

影响医疗器械软件安全性、有效性和性能的其他因素包括下列考量：

• 在整个产品的设计、开发和安装过程中鉴识有关医疗器械软件的安全性、有效性和性能的效应/影响和适当措施时，社会技术环境考虑因素(SaMD N12 第9.1节)。

○ 应用程序的可用性 - 如何将医疗器械软件集成到现实世界的临床工作流程中。

○ 输入、输出和方法对于用户而言的透明度

• 技术和系统环境考虑因素(SaMD N12 第9.2节)。

• 与安全考虑有关的信息安全 (SaMD N12 第9.3节)。

• 治理结构（SaMD N23 第6.0节）应该支持创建和建立合适的流程，这对于保持质量目标和政策相当重要[1]；

• 不管组织使用何种特定的软件产品开发路径或方法，须在整个医疗器械软件生命周期中考虑属于常见的流程和活动的不同医疗器械软件生命周期支持流程的要素（SaMD N23第7.0节）。这些流程（包括产品规划；风险管理：以患者安全为中心的方法；文件和记录控制；配置管理和控制；过程和产品的测量、分析和改进；管理外包的过程和产品）将在整个医疗器械软件的实现和使用过程中运用；

• 在软件工程生命周期方法（过程、活动、任务等）中常见的对于有效的医疗器械软件质量管理体系相当重要的实现和使用流程的要素（SaMD N23第8.0节）包括：需求管理，设计，开发，验证和确认，部署，维护，停用（退役或报废活动）。

正确应用时，质量管理体系必须有足够的严谨性产生有关下列项的证据：

• 管理用于开发和更改医疗器械软件的短期开发周期的独特性（SaMD N23第8.6节）。

• 对分销渠道的控制（SaMD N23第8.5节）。

[1]这些过程、政策和目标应该根据组织的需求、类型、规模和性质进行定制。

• 控制设计/规格变更，控制版本，监视安装基数，管理召回和远程更新（SaMD N23第8.5节）。

• 质量 - 可用性（包括用户界面），符合规格，“适合使用”，合理地避免可能的严重缺陷影响，并制定计划来检测和纠正缺陷，以确保医疗器械软件继续符合预期的安全性、有效性和性能。

• 经过客观验证和确认，以证明符合客户要求。

• 在使用中通过及时维护和持续改进来管理质量。

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