2018年，国家药品监督管理局组织对美国、德国、意大利等9个国家的26家进口医疗器械生产企业进行了境外生产现场检查，并于近日公布了吉卢比有限责任公司等5家企业的检查结果，其余厂家检查情况将陆续公布。对5家企业执行中国医疗器械生产质量管理规范存在的问题，国家药品监督管理局已要求企业落实整改措施并提交整改报告。　　开展进口医疗器械境外生产现场检查，是国家药品监督管理局落实“四个最严”要求、履行监管职责的重要手段。国家药品监督管理局将按照《药品医疗器械境外检查管理规定》，继续做好医疗器械境外检查工作，持续推动进口医疗器械境外生产企业符合中国法律法规，进一步保障进口产品安全、有效。具体问题如下：

NO.1 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现5项缺陷： 

1、企业2017年8项培训计划中的6项未实施，后列入2018年度培训计划中，但截止8月底仍未按计划开展培训。 

2、SAMO公司不合格品库面积仅约6m2，存放大量近效期及无菌失效产品，库内缺少货架，堆放无序。 

3、强制性标准YY 0118-2016关节置换植入物髋关节假体已于2018年1月1日生效。中国代理人未按合同规定告知，企业未及时识别中国强制性标准变化情况。 

4、生产车间2018年新建ISO 7级洁净区用于非骨水泥人工髋关节系统等无菌医疗器械的末道精洗与初包装，企业仅每年委托第三方机构对洁净区进行一次全项符合性检测，不对洁净区尘埃粒子、风速（换气次数）等实施日常监控。 

5、企业2017年8月6日制定的《进货材料验收规程》规定：每6个月每种标准金属材料抽取任意一个规格送到外部实验室进行化学检测，但至今未实施。

处理措施 

 对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.2 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现4项缺陷： 

1、强制性标准YY 0502-2016关节置换植入物膝关节假体已于2018年1月1日生效。由于企业未与中国代理人建立明确的中国法规与标准沟通程序，所以未对上述强制性标准变化情况及时进行识别。 

2、企业机加工暂存区存放的部分切割后金属棒料余料、超高分子量聚乙烯棒料及板料余料未按规定保留原材料标签，余料批号等信息不明。 

3、膝关节假体股骨部件成品关节面粗糙度检测规定测试5次计算平均值，但企业提供的检测记录仅记录了部件粗糙度平均值，未保留五次测试的原始数据。 

4、企业按照欧盟法规要求建立了医疗器械不良事件监测制度，但未识别中国不良事件监测和再评价法规。

处理措施

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.3 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现9项缺陷： 

1、抽查GELITA-CEL Standard GC-540产品（尺寸：100×200mm；批号：540 096/18c；生产日期：2018-09；有效期：2021-08）批生产记录中7号氧化罐氧化混合物温度为23.7℃；抽查GELITA-CEL Standard GC-507产品（尺寸：50×70mm；批号：507 133/17c；有效期：2019-08）批生产记录中1号氧化罐和中间罐的氧化混合物温度分别为18.8℃和18.6℃，不符合氧化工序作业指导书中氧化时氧化混合物温度为21±2℃的规定，但企业未采取任何纠正措施。 

2、不同产品尺寸包装的封口温度和封口速度不同（温度：180℃、150℃、130℃；速度：7、6、7），但企业生产记录中未记录封口参数，也未提供不同尺寸包装的产品生产前封口参数设置记录。 

3、企业氧化混合物配制作业指导书规定，配制时氧化混合物温度应保持在20℃±3℃，但GELITA-CEL Standard GC-540产品（尺寸：100×200mm；批号：540 096/18c；生产日期：2018-09；有效期：2021-08）批生产记录中未记录配制温度。 

4、企业提供的第三方环境监测报告（编号：18Z0993 -Z0262-18）显示洁净室走廊的压力高于软化和拉伸工序洁净室，但进入洁净室的氧化纤维素等原材料和半成品未经净化处理，通过走廊进入洗涤室洗涤，可能污染相邻洁净室的生产操作。 

5、直接接触氧化纤维素的金属卷筒（洁净室外氧化工序） 和塑料卷筒（洁净室内洗涤、软化、拉伸）重复使用，但企业未规定卷筒的清洁方法、周期等，也未提供相关清洁记录。

 6、氧化纤维素等原料和半成品未经净化处理进入洁净室，且企业未规定原材料和半成品的净化处理要求。 

7、Synthesia,a.s.除生产GELITA MEDICAL GmbH的可吸收性止血纱布外，还同时生产其他品牌可吸收性止血纱布，且不同品牌、不同规格产品的尺寸、封口参数、标签等均不相同。企业未针对共线生产制定相应的清场管理规定，防止不同产品生产间误用和混淆。 

8、GELITA MEDICAL GmbH的质量手册未识别中国的医疗器械相关法规文件，也未将中国医疗器械相关法规要求有效转移给捷克Synthesia,a.s.。 

9、企业成品检验规程中干燥失重项目（编号：API 11/1430/07）规定应加热至75±2℃三个小时后称重，失重应不超过15%，但产品技术要求中规定应加热至105℃至恒重，失重应不超过17%，企业未提供相关等效性验证报告；产品技术要求中规定了热原项目要求，但企业成品检验不包括热原项目，也未规定内毒素水平等控制热原风险的替代措施并进行验证，仅见2016年7月29日批号为540 053/16产品的热原检测报告。

处理措施

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.4 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现4项缺陷： 

1、企业仓储区域中有昆虫捕捉设备，现场发现捕捉到多个昆虫，仓储区域对昆虫的防范措施不足。 

2、企业留样管理制度未明确全氟萘烷产品的留样数量，实际留样3个产品；后来增加至5个产品，也未有相应文件规定。 

3、产品的初包装材料如纸、塑等，仅由供应商每6个月进行1次微生物负载检测，未做微粒检测。

 4、企业净化区域的压差监测没有具体数据记录，只针对结果是否符合规定要求进行记录，无法对压差变化情况进行趋势分析以防范风险。

处理措施

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.5 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现3项缺陷： 

1、企业年度培训计划，只规定培训内容和培训对象，没有计划完成时间，不便于落实。抽查其关于临床评价的培训项目，发现企业无法按期完成培训和评估。

 2、企业对生产区域的配液区和走廊过道有不同洁净控制要求，从走廊过道进入配液区还需另外穿戴洁净帽，但企业未安装压差计以监控配液区与走廊间的压差。 

3、企业原材料采购清单中，未将PAI（重要）和PBI（次重要）等不同风险等级的原材料进行明确区分，容易造成供应商控制程度的混淆。如企业根据原材料等级分类原则确认阳性质控血清的供方应为PAI等级，但在原材料采购清单中却标识为PBI等级。

处理措施

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.6 现场检查发现的主要问题：

现场检查共发现2项缺陷： 

1、工厂2017年9月10日至12日受台风影响停电停工，13日恢复供电后仅确认洁净车间温湿度和压差等指标正常，尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌等指标最快需要9月15日后才能出结论。工厂按照特殊生产情形文件（C-175）规定的风险生产情形（部分生产所需参数没有确认或测试完成前，开始生产，但产品不放行，直到相关参数得到确认或完成测试）恢复生产。工厂的不符合材料文件（Q-235）规定，启动风险生产需由材料评审组（MRB）评审决定，但工厂未提供风险生产的评审记录。 

2、产品在切割和打磨后直接进入洁净区，未采取净化措施。

处理措施

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。  

NO.7 现场检查发现的主要问题：  

现场检查共发现1项缺陷： 工厂洁净车间的工艺用水，主要用于产品内包装前过程检查中发现产品污点时的清洁，与产品直接接触。环境控制通用要求程序（文件编号10083272DOC）未规定监测洁净车间用水点电导率，制水系统SOP（文件编号OP-00-3173）也未规定正常生产情况下定期确认要求。

处理措施  

对于上述缺陷，你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认，并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内，以书面形式（中英文）告知整改情况，包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施，并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施，必须陈述逾期理由及计划完成时间。