2月20日，欧盟委员会健康与食品安全局发布了欧盟GMP附录一《无菌产品生产》进一步草案。新修订文件向相关组织和利益相关者征求意见，为期3个月。

新文件已将名字《无菌药品生产》改为《无菌产品生产》指南，文件适用的产品范围已大大扩展。

背景

附录1《无菌药品生产》于1971年首次发布。在随后的几年中，它进行了数次更新，例如，调整了洁净室的分级，以包括2005年和2007年的培养基模拟和生物压力监测，以及2010年的玻璃瓶密封。

2017年底，发布了基本修订的初稿，其重点是更加结构化的指南，包括最新的原则，例如质量风险管理和考虑新技术和创新过程。当时，该草案包含新的部分（例如，公用系统和诸如生产和特定技术等主题的扩展，以及无菌工艺模拟（APS）的要求）。



在随后的征求意见中，EMA收到了6000多条意见，然后与搬到阿姆斯特丹的挑战同时进行了处理。

新的文件

与2017年草案相比，本文档包含大量更改，现在包含50余页，分为11个部分：



范围——包括可以应用新文件一般原则的其他领域（不限于无菌产品）。

原则——适用于无菌产品生产的一般原则。

药品质量体系（PQS）——强调将PQS应用于无菌产品时的特定要求。

厂房——有关厂房设计特定需求的通用指南，以及关于厂房确认（包括使用隔离技术）的指南。

设备——设备设计和操作的一般指南。

公用系统——有关公用系统（如水，气体和真空）特殊要求的指南。

人员——有关具体培训，知识和技能的要求的指南。还提供了人员确认的指南。

生产和特定技术——讨论在无菌和最终灭菌工艺中应采取的方法。讨论对产品，设备和包装组件进行灭菌的方法。还讨论了适用特定要求的不同技术，例如冻干和成形—灌装一密封。

活性和非活性粒子的环境和工艺监测——本节与第4节中给出的指南的不同之处在于，本节适用于日常监测，包括监测系统设计，行动限报警水平的设置和趋势数据回顾。本节还提供有关无菌工艺模拟（APS）要求的指南。

质量控制（QC）——就与无菌产品有关的某些特定质量控制要求提供指导。

词汇表——具体术语的解释。

详细介绍

范围和原则

在标题或目录中已经可以看到与现行版的附录1以及与2017年草案的第一个重大差异。

标题“无菌药品生产”已改为“无菌产品生产”，即该文件涵盖的产品范围已大大扩展。新文件字句“在其中包括可以应用本文件一般原则的其他区域（无菌产品除外）”在范围内也清楚表明了这一点。文件接着说：“无菌产品的生产涵盖了多种无菌产品类型（活性物质，无菌辅料，内包装材料和制剂），包装规格（从单个单元到多个单元），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（例如生物技术，小分子生产和隔离系统）。”

与2017版相比，质量风险管理（QRM）的重要性也得到了更详细的强调，其中包括根据关键程度对现有的工艺进行的总体评估。另一方面，QRM也被视为证明有必要偏离指定要求的依据。当前草案中对此进行了说明：“使用替代方法时，这些方法应得到适当的理由和风险评估的支持，并应符合本附录的要求。QRM应首先考虑设施，设备和工艺的良好设计，然后实施设计合理的程序，最后才是监测系统，以表明设计和程序已正确实施并持续符合预期。只采取监测或测试不能保证无菌。”

关于污染控制，一个通常主要依附于质量保证的领域，2017年草案中出现的"污染控制策略"一词受到更强烈的强调。明确要求在整个制造过程和所有相关领域，（"...在整个工厂内，定义所有关键控制点，并评估所有控制（设计、程序、技术和组织）的有效性，以及用于管理污染相关风险的监控措施"。还强调，这必须是一个需要不断更新的动态系统。

厂房和确认

在考虑CCS时，还可以为隔离器和RABS搭建桥梁。在“厂房”一章中增加了一个子标题，强调其“有助于确保必要的条件并最大程度地减少与人为直接干预相关的微生物污染”，应在CCS中予以考虑。



同样新鲜的是，在“厂房”的第4.10和4.11小节中已经考虑了物料，设备和其他组件的传递，即在“气闸”之前。后者在内容上与此相关，并且与先前的附录相比进行了许多补充，特别是在单向概念和CCS方面。在有关洁净室确认的章节中，与以前一样参考ISO 14644。但是，与以前一样，需要监测粒径0.5和5μm粒子：“对于洁净室分级，应测量等于或大于0.5和5 µm的悬浮粒子。对于A级区域和静态B级，分级时应包括对等于或大于0.5 µm的粒子进行测量；但是，可以考虑较大的粒子（中间粒径），例如ISO 14644的1 µm粒子。该监测应在静态和动态下进行。”

注射用水的制备要求

另外一条重要的变化是关于注射用水的要求变灵活了。

2017年征求意见稿要求注射用水由纯化水制备：
7.8 Water for injections (WFI) should be produced from purified water, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C
2020年最新征求意见稿不再强调由纯化水制备，而是满足经过确认的标准，修改是因为第一轮反馈意见认为强调由纯化水制备与全世界许多药典的要求不符：
6.10 Water for injections (WFI) should be produced from water meeting specifications that have been defined during the qualification process, stored and distributed in a manner which minimizes the risk of microbial growth (for example by constant circulation at a temperature above 70°C).
因业内反馈意见较多，且我国药监专家在WHO工作会议上代表中国产业发出了声音，本应在去年发布最终稿实施的无菌附录如今发出了第二轮征求意见稿。