体外诊断试剂（IVD）临床试验定义 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 临床试验注意的问题 1. 临床机构的选择 2. 临床试验方案 3. 参比系统的选择 4. 样品种类和数量 5. 临床试验数据的统计和分析 法规对临床机构的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于 3 家（含 3 家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于 2 家（含 2 家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2. 体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3. 申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 临床试验前的准备工作 1. 提交证件：营业执照、医疗器械生产企业许可证、医疗器械经营企业许可证、机构代码等 2. 提交注册检验报告 3. 提交说明书：考核试剂的说明书、参比试剂说明书 4. 自检报告 5. 提交食品药品监督管理部门备案情况说明 6. 与临床试验机构签订协议 伦理的不同点 1. 临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 2. 研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。 3. 对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 4. 对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 伦理委员会材料 1. 提交三证： 2. 提交注册检验报告 3. 提交说明书 4. 自检报告 5. 提交食品药品监督管理部门备案情况说明 6. 与临床试验机构签订协议 7. 临床试验方案 8. 免知情同意说明书（如需要） 9. 主研人的基本情况表 10. 其他（伦理委员会要求的） 免知情同意书主要内容 1. 属于第几类体外诊断试剂，样本类型 2. 试验样本如何取得，是否为此次临床试验专门采集的样本，能否与患者进行接触和沟通 3. 此次试验结果是否作为辅助诊断依据（说明书列举的所有功能） 4. 此次检测报告单是否提供给患者 5. 是否需要姓名，家庭地址（随访等），是否涉及个人隐私 6. 此次临床试验结果的用处 法规对临床试验的要求 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 人员要求 1. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 2. 在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 3. 在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。 临床试验方案 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。 1. 一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）； 2. 临床试验的背景资料； 3. 试验目的； 4. 试验设计； 5. 评价方法； 6. 统计方法； 7. 对临床试验方案修正的规定； 8. 临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）； 9. 数据处理与记录保存; 10. 其他需要说明的内容。 试验方法 1. 对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。 2. 选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。 参比系统 参比系统： 1. 金标准 2. 试剂、仪器、校准品应取得医疗器械注册证。 3. 与考核产品方法学相同、原理相同。 4. 定量试剂的技术指标近似或更优，参考区间两者不应太大 5. 定性试剂可选定量、半定量为参比试剂。 6. 半定量试剂可选定量试剂为参比试剂。 7. 定性试剂为参比试剂时，两者检出限/临界值应基本一致 8. 半定量试剂为参比试剂时，两者的分段区间应一致。质量控制 1. 使用仪器测定： （1）参比系统和考核系统使用同一台仪器，需提供一台的质量体系（质控程序）。 （2）参比系统和考核系统分别使用不同 2 台仪器，需提供 2 台仪器质量体系（质控程序） 。 （3）定性、半定量试剂选择定量试剂为参比试剂时，除提供一台的质量体系外，还需提供定性、半定量质控程序。 2. 无仪器测定： 参比系统和考核系统都要提供质控程序样本种类的一般要求 1. 第三类产品：临床试验的总样本数至少为 1000 例 2. 第二类产品：临床试验的总样本数至少为 200 例删除：第一类产品：一般情况下不需进行临床研究 样品种类的特殊要求 增加的要求： 1. 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为 500 例。 2. 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为 1000 例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床试验总样本数至少为 500 例。 3. 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为 3000 例。变更事项相关的临床试验：涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为 200 例,第二类产品临床试验总样本数至少为 100 例,并在至少 2 家(含 2 家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数 样品种类特殊要求删除部分 1. 国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为 10000 例。 2. 采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为 500 例。按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，不属于本办法管理范围。（注册管理办法） 样本种类 包括：血样、尿液、脑脊液、羊水、腹水、胸水、组织液、胸腔积液、组织切片、骨髓等。 血样包括：血清、血浆、全血 血浆：各种抗凝剂 尿液：随机尿、晨尿、12h 尿、24h 尿度衡之道提醒：脑脊液、羊水、腹水、胸水、组织液、胸腔积液、组织切片、骨髓等需要知情同意书。 样本要求 1. 样本要求新鲜还是贮存 2. 贮存标本注明条件、时间，在数据分析时应说明影响 3. 明确样本排除准则 4. 考虑样本浓度的分布（另外考虑年龄、性别） （一）定量样本：均匀分布考核系统检测范围，包含医学决定水平，落在参考区间以外的比例标本不低于试验总量的 30% （二）定性样本：均匀包含阳性、阴性、临界值判断浓度，阳性比例不低于30% （三）半定量样本：样本例数均匀分布在各分段区间。 不同样本的要求 1. 样本类型要与说明书必须一致 2. 不同的标本类型要分别进行临床试验（血、尿） 3. 适用于血清/血浆/全血的试剂，首先选择一种样本 按照《指导原则》的要求进行试验，并可同时用至少 50 例样本对其他两种类型样本，用考核试剂进行结果一致性验证，且浓度分布要与总数要求一致。 临床试验数据的统计

定量产品的数据分析 定性试剂的等效数据分析 1. 定性检测：阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，进行 Kappa 值检验，验证两种试剂的一致性。 半定量试剂的等效数据分析 应分别评价两个系统各分段区间的一致性，采用 Kappa 检验以及各分段区间试验数据的符合率进行验证 金标准方法 与临床诊断金标准进行比对时，可使用 ROC 曲线分析，评价试剂的灵敏度和特异性。 临床试验报告要求 附件 1. 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。 2. 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。 3. 主要研究者简历。申请人需要说明的其他情况等。 临床研究项目管理办法 三部委联合发布《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》 2014.10.28卫计委网站发布 立项管理：临床研究实行医疗卫生机构立项审核制度，30 日内向卫计委进行临床项目备案。各级卫计委应当加强对辖区内医疗卫生机构开展临床研究项目的监督管理发布之日起，本办法实施前已经开展尚未完成的临床研究，医疗卫生机构应3 个月内完成立项登记等手续。