清洗过程验证检查指南

GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES

请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。

I．介绍

       自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。 本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。 本指南只适用于化学残留物的设备清洗。

II．背景

       对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。1963GMP法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。” 在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。 导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进一步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂的溶剂桶，后来又用于储存树脂生产过程的回收溶剂。公司没有对这些溶剂桶进行适当的控制，而且没有对桶中的溶剂进行适当的测试，也没有对桶的清洗过程进行验证。 一些被杀虫剂污染的原料药后来被运输到另外一家在其他地方的工厂进行最后加工。这导致了由于工厂的流体床干燥器被杀虫剂污染而把使用的包装袋污染。结果导致了在该工厂地点生产的很多批次被交叉污染，该地点在正常情况下是不生产杀虫剂的。 FDA在1992年对使用普通设备生产的活性激素产品和非激素产品的国外原料药生产商提出了进口警告。该公司是多用途原料药制药工厂。FDA认为交叉污染的可能性非常大，并对公众健康产生严重威胁。公司只是在最近被检查的时候才开始进行清洗验证程序，FDA认为这是不够的。其中的一个原因是，公司只寻找了以前化合物缺乏的证据。公司从冲洗水的TLC测试上有证据表明，来自以前的过程中反应副产品和降解物的残留物的存在。

III.常规要求

       FDA要求公司具有详细地记录设备各种零件的清洗过程的书面程序（SOP's）。如果公司在清洁不同批次的相同产品时使用一种清洗过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。相似地，如果公司在除掉可溶于水的残留物时使用一种过程，而对于不可溶于水的残留物时使用另外一种过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应该遵守已知的过程。原料药公司也许会使用特定的设备来进行特定的化学生产过程，这些过程会产生的焦油状或粘状的残留物而可能很难被除掉。流体床的干燥器袋是很难清洗的设备之一，经常用于特定的产品。清洗过程本身留下的任何残留物也必须清除掉（清洁剂、溶剂等）。 FDA要求公司具有验证清洗过程的常规书面程序。 FDA要求常规验证程序说明负责执行和批准验证研究的人员，验收标准以及所要求的再验证时间。 FDA要求公司在对每个生产系统或设备进行研究之前准备特定的书面验证协议。这些协议应当涉及样本程序，采用的分析方法以及这些方法的灵敏性等问题。 FDA要求公司按照协议来进行验证研究，并将这些研究结果记录备案。 FDA要求一份最终验证报告，该报告需经管理部门批准并且指出了该清洗过程是否有效。数据应当证明，残留物级别已经达到“可接受的程度”。

IV.清洗验证的评估

       第一步应该集中在验证过程的目标上，而且我们已经知道一些公司没有实现这样的目标。生产商在清洗过程中使用大量的样本和验证程序，而从未真正地对设备的清洗步骤进行有效性评估，这样的做法不足为奇。当对清洗设备进行评估时，应当说明一些问题。例如，认为设备或系统是清洁的标准是什么？必须要用手擦洗吗？手擦清洗跟洗涤剂清洗相比应该伴随什么过程？从批次到批次的手工清洗过程与从产品到产品有什么样的变化？由于我们必须确定整个过程的有效性，所以在检查和评估清洗过程时，回答这些问题的重要性是显而易见的。对这些问题的回答也可能断定哪些步骤可以省略，来进行更有效的评估，并为公司节省资源。 确定对每个设备部件的清洗过程的数量。在理想的情况下，每个设备或系统的部件都应该有相应的一种清洗过程。但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间（如在较大的清洗规模中），还是发生在不同产品的批次之间。当在同一产品的批次之间进行清洗时（或者在原料药工艺中同一中间体的不同批次之间），公司只需要达到“设备看起来是清洁”的标准就行了。批次之间的清洗过程并不需要验证。

1.设备设计 检查设备的设计。

       尤其是在那些大的系统中，可能使用了半自动或全自动的实地清洗系统，这是非常令人担心的。例如，应当使用没有球阀的清洁管道。当使用不清洁球阀时（在原料药企业中很常见），清洗过程会更困难些。 当这些系统都相同时，执行清洗操作的人员应该知道问题所在，并且在清洗这些系统和阀门方面经过特殊的训练。应该确定清洗工作人员是否了解这些系统以及在清洗系统中的训练程度和经验。另外还要核对书面的经核实的清洗过程来确定这些系统是否被正确的鉴定和验证。 在一些更大的系统中，例如那些使用很长的传送带或管道系统，应该对流程图和鉴定阀门的管道系统图和书面的清洗程序进行检查。应当在管道和阀门上贴上标签，并且可以被执行清洗过程的工作人员很容易地辨认出。有时，对阀门的示意图和标签鉴定不当，会导致不正确的清洗操作。 应该经常检查清洗过程的文档中是否保存了通常关键的因素；并鉴定和控制在过程结束和每个清洗步骤之间的时间长度。这对于局部的、悬浮剂和原料药操作尤其重要。在这些操作中，残留物的烘干将直接影响到清洗过程的效率。 是否使用CIP系统清洗工艺设备，应该考虑微生物部分的设备清洗。这主要是指预防措施，而不是在玷污后再除掉污染物。应该证明，常规清洗设备和设备存储时就不会有微生物繁殖。例如，设备在存储前应该被干燥，任何情况下都不允许有污水留在清洗后的设备中。 在清洗完成之后，用于无菌处理和产品可以支持微生物生长而不经消毒处理的设备也许要进行杀菌和卫生处理。这种杀菌和卫生处理程序已超出指导范围。强调在充分的设备清洗和存储中控制生物负荷，从而保证接下来的杀菌或卫生处理程序达到确保无菌是很重要的。因为设备杀菌过程不能够获得显著的失活或除去热原质，所以这对无菌处理热原质控制的立场来看也特别重要。

2.清洗过程记录 程序和记录 检查通过验证的清洗过程的程序的细节和特性，还有要求文件的数量。

       我们已经明白常规的标准操作规范（SOP），而其他人使用批记录或要求明确记录每个执行步骤的日志系统。执行不同的清洗步骤或程序的必要文件数量因为系统和清洗过程的复杂性、操作员的能力及对操作员的培训培训情况而变化。 如果需要更复杂的清洗程序，记录关键清洗步骤（如某种原料药的合成工艺）是很重要的。这种情况下，设备本身的详细记录文档应包括谁清洗的和这些清洗可维持的时间的信息。然而，对于相关简易的清洗操作，执行基本文件的全部清洗过程就足够了。 其它因素，如清洗历史、清洗后发现的残留物级别、和测试结果的可变性，也可支配需要文件的数量。例如，如果在清洗后发现了不定的残留物级别，特别是认为可接受的清洗过程，那么就必须确定过程和操作员的执行是否有效。应该做适当的评估，如果认为操作员的执行有问题，就需要更多的文件（指南）和培训。

3.分析方法 应该确定用来检测残留物或污染物的分析方法的特征和灵敏度。

       用分析技术能检测生产和清洗过程中很低级别的残留物。如果没有发现污染物或残留物级别，并不意味着清洗后不存在残留物污染物。只能说明样品中不存在高于分析方法灵敏度或检测限度的污染物级别。公司应该通过结合从设备表面重新找回残留物及残留物回收率（如50％或者90％）的分析方法，对使用的分析方法进行挑战。这在根据取样结果下结论前是很必要的。不好的取样技术会有相反的测试结果（见下）。

4.取样 通常有两种可接受的取样方法。

       最可取得方法是从设备表面直接取样。另一种方法是使用冲洗溶液。

a. 表面直接取样-确定使用的取样材料类型和对测试数据产生的影响，因为取样材料可以妨碍测试。例如，发现药签上粘合剂的干扰样品的分析。因此，在早期的确认程序中，保证取样媒介和溶剂（用于从媒介中萃取）的满意度和它们可以被使用是很重要的。 直接取样的好处是可以评估难以清洗和相当容易接近的区域，使得可确定每个给出的表面区域的污染物或残留物的级别。另外，不能溶解的残留物可以通过物理切除的方法来取样。

b.冲洗样品-使用冲洗样品的两个好处是可以大面积的取样，而且可以对人为达不到或常规不能卸解的系统进行取样和评估。 冲洗样品的一个缺点是，残留物或污染物可能不溶解或堵塞在设备中。用到的一种类似物是“赃罐”。在评价对不干净的药罐的清洗时，特别是那种有干结残留物的，不应该只看冲洗水是否干净，而应该看药罐是否干净。 在验证清洗过程时，要核实确保对冲洗水中的残留物或污染物进行直接测量。例如，只是简单检测冲洗水的质量（它是否符合测试纲要）而不检测潜在的污染物的做法是不被认可的。

C.常规的生产过程控制 监控，即间接检测，如导电率测试，在清洗过程取得验证之后，就可作为常规监控的数值。尤其对那些原料药生产商来说，反应物，反应堆或设备间的管道系统可以只是用冲洗溶液样品取样，这样做就很正确了。任何间接测试方法必须表明与设备的状况有关。在验证期间，公司必须对检测未清洗的设备的间接测试的结果不被认可进行记录存档。

V.确立限度 参数或方法。

       因为原料药和成品剂型生产工业中使用设备和产品中的巨大差异，FDA这么做不太可行。公司确定残留物限度的根据应当合理基于生产商对涉及的原料的了解，而且应当是做的到并可证实的。为了确立合理的限度，明确分析方法的敏感性是很重要的。行业代表在著作或陈述中提到的一些限度包括分析检测级别如10ppM，生物活性级别如1/1000的正常治疗剂量，器官感觉级别如无可见残留物。 检查限度确立的方式。不像化学残留物（如活性成分，非活性成分和清洁剂）已经被清楚鉴定的成品药物，原料药生产工艺中也许还有没有进行化学鉴定的部分反应物和多余的副产品。在确定残留物限度时，也许只是集中注意主要的反应物做得并不够，因为也许有别的化学变异产物更难以除去。有的情况下，除了进行化学分析，薄层色谱分析（TLC）也是必要的。在原料药生产工艺中，特别是某些如类固醇的高效化学制品生产中，如果设备不是专用的，必须考虑副产品的问题。检查的目的就是要保证任何限度的根据都有科学道理。

VI.其它问题

a.无效对照药品（安慰剂） 为了评估和验证清洗过程，有的生产商在设备中按照与加工成品完全相同的操作参数进行无效对照药批次生产。然后检测无效对照药批次的样品的残留物。然而，我们的文件可以证明在使用无效药验证清洗过程时需要阐明的几个重要问题。 任何人都不能保证，污染物在整个系统中均匀分布。例如，如果流出阀或掺和器的斜槽被污染，污染物就不可能均匀分布在无效药上，而是很可能集中在最初产出的批次上。另外，如果污染物或残留物上较大的颗粒，它也不可能均匀分布在无效药上。 有的公司假定，残留物的污染物会均一的从设备表面消失；这也不是一个有效的结论。最终，分析效果会被污染物的稀释而大大削弱。基于这些问题的存在，在冲洗，擦拭样品时要结合使用无效药方法。

b.清洁剂除了清洁剂或肥皂，应该确定和考虑试图检测残留物时带来的难度。使用清洁剂的普遍问题就是其成分。许多清洁剂供应商并没有说明清洁剂的成分，这使生产商难以评估残留物。和产品残留物一样，生产商评估除去残留物的清洗过程的效用也是必要的和重要的。然而，与产品残留物不同的是，在清洗后不希望有清洁剂存在（或者超敏感检测的量很低）。清洁剂并不是生产工艺中的成分，加进去只是为了便于清洗。这样，它们就容易清除。另一方面，还要选择使用不同的清洁剂。

c.清洗直至清洁 因为有的生产商在清洗前就进行检测，所以应当考察和评估检测和重测的结果。他们要检测，重新取样，重新检测设备或系统，直到达到被认可的残留物级别。因为系统或者设备经过被验证的清洗过程，所以不必进行重新取样，用的话也只适于很少的情况。持续的重新取样和重新检测只能说明，清洗过程没有达到验证要求，因为重新检测事实上证明了无效的清洗后仍然存在不被接受的残留物和污染物。

VII．参考文献 略