2023年5月1日

警告信

WL #647234

亲爱的霍尔斯先生:

美国美国食品药品监督管理局(FDA)检查了您的药品生产工厂，Drivergent，Inc .，FEI 3016775373，地址:34575 Commerce Rd。密歇根州弗雷泽市，2022年10月31日至11月3日。

FDA对您的许多药品的实验室测试结果表明，您的工厂生产的这些药品属于《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C法案)(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))第501(a)(2)(B)节意义上的掺假，因为杂质乙醛和乙缩醛的污染水平不可接受，表明您的工厂内的质量保证没有按照当前的良好生产规范(CGMP)要求运行。

这封警告信总结了严重违反CGMP法规的药品成品。见标题21联邦法规(CFR)，第210和211部分(21 CFR第210和211部分)。

由于您的制造、加工、包装或保存方法、设施或控制措施不符合CGMP，您的药品属于《FD&C法案》第501(a)(2)(B)节,《美国法典》第21卷第351(a)(2)(B)节定义的掺假药品。

此外，根据《FD&C法案》第502(a)、(i)(1)和(x)节,《美国法典》第21卷第352(a)、(i)(1)和(x)节，DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液属于不当品牌。根据《FD&C法案》第301(a)节,《美国法典》第21卷第331(a)节，禁止将此类产品引入或交付至州际商业。下文更详细地描述了这些违规行为。

FDA测试样本

你们在自己的工厂生产了DRIVERGENT洗手液、80%酒精消毒外用洗手液、非无菌溶液。FDA收集了两批您的药品，FDA实验室对您的产品进行了检测，发现两批药品都含有不可接受水平的乙醛和乙缩醛杂质。请参见下表。

如美国药典(USP)所述，乙醛和乙缩醛是已知的酒精杂质。美国药典酒精专论将乙醛和乙缩醛限制在不超过(NMT)10毫升/升，10 ppm(以乙醛表示)。根据FD&C法案第501(b)节，不符合乙醛和乙缩醛规格的酒精被视为掺假。酒精是药品的重要组成部分；因此，您必须根据21 CFR 211.160(b)制定乙醛和乙缩醛的质量标准。此外，21 CFR 211.165要求对每批药品进行成品检验。药品中乙醛和乙缩醛杂质的测试结果是不可接受的，因为如果您的产品中所含的酒精符合药典标准，并且您已经按照乙醛和乙缩醛的质量标准进行了成品测试，这些结果会高于预期水平。因此，根据FD&C法案第501(a)(2)(B)节，您的药品被视为掺假。

当与组织直接接触时，乙醛似乎具有遗传毒性和潜在致癌性。

2022年8月16日，FDA向您发送了一封信息请求信，通知您DRIVERGENT洗手液、80%酒精消毒外用洗手液、非无菌溶液中的杂质含量不可接受，并要求您提供额外信息，包括储备样品的杂质测试，以确定您所有批次的洗手液药品在有效期内的质量¹。然而，你没有回应。

2023年1月24日，FDA与您召开电话会议。我们建议您考虑从美国市场上撤下目前正在销售的任何批次的药品。

2023年2月1日，FDA在以下网站上向公众通报了您的洗手液药物产品中不可接受的杂质结果:https://www . FDA . gov/drugs/drug-safety-and-avail ability/FDA-updates-hand-sanitizer-consumers-should-not-use

贵机构生产的药品中乙醛和乙缩醛的污染表明，贵机构的质量保证没有按照FD&C法案第501(a)(2)(B)节的CGMP要求发挥作用。

CGMP违规

我们还没有收到贵公司对我们在FDA 483表格检查中发现的问题的纠正措施的回复。

在我们的检查中，我们的调查人员观察到具体的违规行为，包括但不限于以下内容。

1.贵公司未能在放行前对每批药品进行适当的实验室检验，以确定是否符合药品的最终质量标准，包括每种活性成分的特性和强度(21 CFR 211.165(a))。

贵公司生产非处方(OTC)药品，如洗手液。²您未能在上市销售前对您的OTC药品DRIVERGENT洗手液80%酒精消毒外用洗手液的每种活性成分的特性和强度进行充分测试。测试是CGMP的重要组成部分，以确保您生产的药品符合所有预定的质量属性，适合其预期用途。在放行和销售之前，必须对药品的特性、强度、质量和纯度进行测试。没有充分的测试，就没有科学证据来保证你的药品在上市前符合适当的质量标准。

2.你的公司没有进行至少一项测试来验证药品中每种成分的身份。贵公司也未能在适当的时间间隔内验证和建立贵公司部件供应商测试分析的可靠性(21 CFR 211.84(d)(1)和211.84(d)(2))。

组件测试

您未能对药品生产中使用的每批成分(包括活性成分，即乙醇)进行充分的鉴别测试。此外，您依赖于供应商的分析证书(COA ),并且未能确定每个供应商的COA对于部件规格和特性的可靠性。

产品含有乙醇(甲醇风险)

你制造含有乙醇的药物。使用被甲醇污染的乙醇已经在世界范围内导致了各种致命的人类中毒事件。参见FDA的指导文件酒精(乙醇)和异丙醇甲醇检测政策，包括在公共卫生紧急状态期间(新冠肺炎)在:https://www.fda.gov/media/145262/download.

产品含有甘油

你制造含有甘油的药物。使用被二甘醇(DEG)污染的甘油已经在世界范围内导致了各种致命的人类中毒事件。参见FDA的指导文件二甘醇中甘油的测试为了帮助您在生产含有甘油的药物时符合CGMP要求，请访问:https://www.fda.gov/media/71029/download.

在使用前，你也没有确定每种成分是否符合所有适当的纯度、强度和质量的书面规范。

3.贵公司未能保持用于制造、加工、包装或存放药品的建筑物处于良好的维修状态(21 CFR 211.58)。

我们的调查人员观察到天花板上的油漆剥落，油漆碎片从天花板掉落到地板上，在生产药品的生产区的混合箱顶部有几片油漆碎片。配料通过容器顶部的开口加入到这个混合袋中。

您的设施必须处于良好的维修状态，并保持卫生条件，以保护药品免受潜在的污染。

4.贵公司未能建立一个适当的质量部门，适用于质量控制部门的责任和程序没有书面规定，也没有完全遵守(21 CFR 211.22(a)和211.22(d))。

你的质量部门(QU)没有对你的药品生产提供足够的监督。例如，您的查询未能确保:

• 描述QU角色和职责的适当程序，包括处理供应商资格、批放行、留样、投诉、变更管理、工艺验证、设备清洁和CGMP培训(21 CFR 211.22(a)和(d))。
• 对你的进货成分进行充分的身份、纯度、强度和其他适当的质量属性测试(21 CFR 211.84(d)(1)和(2))。
• 生产和过程控制的适当程序(21 CFR 211.100(a))。
• 坚持稳定性计划(21 CFR 211.166(a))。
• 进行年度产品审查的适当程序(21 CFR 211.180(e))。
• 充分的设备清洁和使用日志(21 CFR 211.182)。
• 批次记录的充分维护(21 CFR 211.188)。
• 充分的调查和偏差(21 CFR 211.192)。
• 充分处理所有书面和口头投诉(21 CFR 211.198)。

你们公司的质量体系不完善。参见FDA的指导文件《药品CGMP法规的质量系统方法》,以帮助实施质量系统和风险管理方法，满足CGMP法规21 CFR第210和211部分的要求，网址为https://www.fda.gov/media/71023/download.

品牌不当违规

DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液是《FD&C法案》第201(g)(1)(B)节,《美国法典》第21卷第321(g)(1)(B)节定义的“药物”,因为它们旨在用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防，和/或《FD&C法案》第201(g)(1)(C)节,《美国法典》第21卷第321(g)(1)(C)节定义的“药物”,因为它们旨在影响的结构或任何功能具体而言，这些产品旨在用作消费品和保健外用防腐剂。

在某些DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液上观察到的声明示例³提供产品预期用途(如21 CFR 201.128中所定义)证据的产品标签和标识包括但不限于以下内容:

“Drivergent洗手液可让您在无法使用传统肥皂和水的情况下洗手。”[除DRIVERGENT洗手液2液体盎司外，所有品种和尺寸的产品标签上均有]

“药品信息。。。使用[s]。。。卫生保健人员搓手，以帮助减少可能导致疾病的细菌。。。。方向。。。将足够的产品放在手上，覆盖所有表面。搓手至干。”[来自所有品种和尺寸的产品标签]

“DRIVERGENT洗手液…我们可以帮助学校和交通部门重新开放计划”[来自您的产品网站:https://www.drivergent.com/shop/]

根据《FD&C法案》第502(a)节，21 U.S.C. 352(a)的规定，DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液属于误贴商标，因为首字母缩写“FDA”以类似于FDA标志的形式显示在产品装运随附的插页上，“制造于”一词的下方和“注册设施”一词的上方美国食品和药物管理局的条例规定，“企业注册或药品上市并不意味着批准企业、药品或企业的其他药品，也不意味着产品可以合法上市”(21 CFR 207.77(a))。然而，公众不太可能熟悉FDA法规的细节。声称您的产品“在FDA注册的设施中制造”,加上您在产品随附的插页上使用与FDA标志相似的首字母缩写词FDA，令人误解地暗示该药物产品以某种方式获得了FDA的批准或认可。您的DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液产品不属于FDA批准的申请对象。因此，根据FD&C法案21 U.S.C. 352(a)第502(a)节，这些产品被贴错标签，因为它们的标签是虚假的或误导的。

《FD&C法案》(《美国法典》第21卷第352(i)(1)节)第502(i)(1)节规定，如果“其容器的制造、成型或灌装方式具有误导性，则该药品属于贴错标签。。."一夸脱大小的DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液被包装在类似于美国消费者通常购买的饮料容器的容器中。OTC洗手液药品包装在类似于成人和儿童通常使用的饮料容器的容器中，可能会误导消费者认为该产品是食品，从而增加意外摄入的风险。因此，根据《FD&C法案》第502(i)(1)节，21 U.S.C. 352(i)(1 ),您的DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液包装在一个四分之一瓶容器中，其形状、大小和功能与通常用于包装饮料的塑料瓶相似。

根据《FD&C法案》第502(x)节,《美国法典》第21卷第352(x)节，DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液被进一步贴错标签，因为产品标签不包括完整的国内地址或国内电话号码，负责人可以通过这些地址或电话号码收到关于此类药物的严重不良事件的报告。

根据《FD&C法案》第301(a)节,《美国法典》第21卷第331(a)节，禁止向州际贸易中引入或交付贴错标签的药物。

药品生产

在检查过程中，您告诉我们的调查人员，您打算取消作为FDA药品制造商的注册，并发送一份停止所有生产的承诺书。然而，我们还没有收到你的承诺书。作为对这封信的回复，请确认您将来是否打算在该工厂或任何其他工厂恢复生产任何药物。如果您计划恢复受FD&C法案管制的任何生产，请在恢复药品生产操作之前通知本办公室。如果您恢复CGMP活动，您有责任解决所有缺陷和系统缺陷，以确保您的公司能够持续遵守CGMP。此外，根据我们在贵公司发现的违规行为的性质，贵公司应聘请一名符合21 CFR 211.34规定的合格顾问来协助贵公司满足CGMP要求。合格的顾问还应进行全面的六系统审核⁴在您寻求解决您的公司与FDA的合规状态之前，评估所有纠正措施和预防措施的完成情况和有效性。

此外，我们注意到您的DRIVERGENT洗手液凝胶和DRIVERGENT洗手液在市场上被称为“洗手液”洗手液一般指消费或卫生保健杀菌擦。然而，一些强力洗手液的标签也表明它们可以用作消费品或卫生保健防腐剂洗。例如，标签上写着这种产品可以用来“在传统的肥皂和水无法使用时洗手”根据《FD&C法案》第505G节销售的酒精(乙醇)药品不能作为消费品或卫生保健消毒洗手液，因为乙醇(任何浓度)都不是允许用于消费品或卫生保健消毒洗手液的活性成分。⁵

结论

这封信中引用的违规行为并不是您工厂中存在的所有违规行为。您有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。

及时纠正任何违规行为。如果未能及时、充分地解决此问题，可能会导致监管或法律行动，而无需进一步通知，包括但不限于查封和禁令。未解决的违规行为也可能阻止其他联邦机构授予合同。

未能解决违规问题也可能导致美国食品和药物管理局暂停发放出口证书。FDA可能会拒绝批准将贵公司列为药品制造商的新申请或补充申请，直到任何违规行为得到彻底解决，并且我们确认贵公司符合CGMP。我们可能会重新检查，以确认您已完成纠正措施来解决任何违规行为。

这封信通知您我们的发现，并为您提供解决上述不足的机会。收到此信后，请在15个工作日内以书面形式回复本办公室。请具体说明您采取了哪些措施来解决任何违规行为并防止其再次发生。作为对这封信的回复，您可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估您的活动和实践。如果您不能在15个工作日内完成纠正措施，请说明您延迟的原因和您的完成时间表。

请通过电子邮件回复至:ORAPHARM3_RESPONSES@fda.hhs.gov

注意:拉塞尔·k·莱利
遵守法规监督员
美国美国食品药品监督管理局
制药质量运营三部

您的电子回复应参考上面的警告信案例号(#647234)。如果您对这封信的内容有任何疑问，请致电(630) 277-1908与Riley先生联系。

真诚地
/S/

杰弗里·d·孟
计划部主任
制药质量运营三部

________________________________

1在2022年8月16日的信中，FDA将缩醛和乙醛的“不可接受”水平描述为高于50 ppm。这个数字最初是在公共卫生紧急状态(新冠肺炎)期间某些含酒精洗手液产品的临时制备政策中描述的，代表了FDA不打算对该杂质水平内的产品采取行动，前提是指南中描述的其他情况存在。如下文脚注2所述，这项临时政策已经撤销。酒精中的缩醛和乙醛含量不得超过USP规定的10 ppm限值。

2由于新冠肺炎疫情期间对含酒精洗手液的需求增加，FDA发布了行业指南:突发公共卫生事件期间制备某些含酒精洗手液产品的临时政策(新冠肺炎)2020年3月19日，随后多次更新指导意见。该指南传达了该机构的临时政策，即我们不打算根据《FD&C法案》第501(a)(2)(B)节对违反CGMP的公司采取行动，如果这些公司在公共卫生紧急情况下准备了供消费者使用(或供卫生保健人员搓手使用)的酒精洗手液，前提是指南中描述的某些情况存在。这些情况包括仅使用指南中规定的成分和配方制备洗手液产品。该指南于2021年12月31日撤销(86 Fed Reg at 56960)。因为Drivergent，Inc .的洗手液产品不是在本指南所述的情况下制备的，所以它们不属于任何临时机构政策的范围，即不对违反FD&C法案第501(a)(2)(B)节的洗手液产品制造商采取行动。

3 DRIVERGENT洗手液凝胶包装在8液体盎司、1夸脱、加仑和1加仑的容器中，DRIVERGENT洗手液包装在2液体盎司、8液体盎司、1夸脱、加仑和1加仑的容器中。

4即符合FDA指导文件的质量体系、设施和设备体系、材料体系、生产体系、包装和标签体系以及实验室控制体系制药CGMP法规的质量系统方法.

5《FD&C法案》第505G条涉及未经批准的非处方药销售。根据《FD&C法案》第505G(a)(3)节，根据21 CFR Part 330发布的此类药物的最新适用建议或决定，在TFM中被归类为安全性或有效性第三类的药物——以及未被归类为安全性或有效性第二类的药物——无需根据第505节申请批准即可上市，只要它们符合适用TFM中概述的相关使用条件(包括活性成分),并符合所有其他适用要求。这里列出了允许用于消费者洗涤的活性成分:“消费者防腐剂的安全性和有效性；供非处方人类使用的局部抗微生物药物产品”，拟议规则，78 FR 76444(2013年12月17日)和“供非处方人类使用的局部抗微生物药物产品的OTC安全性和有效性”，最终规则，81 FR 61106(2016年9月6日)。这里规定了卫生保健人员洗液的允许活性成分:“卫生保健防腐剂的安全性和有效性；供非处方人类使用的局部抗微生物药物产品；暂定最终专论的拟议修正案；行政记录的重新开放，“拟议规则，80 FR 25166(2015年5月1日)”和“医疗保健防腐剂的安全性和有效性；供非处方人类使用的局部抗菌药物产品，”最终规则，82 FR 60474(2017年12月20日)。