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问题1：联合用药的单臂在一定条件下是可以接受的，什么条件下两个Norm加Norm的联合用药可以用单臂？

杨志敏部长：我们希望同期的随机对照，有联合和里边的两个单臂都放在里边的单药放在一起比，这是最完美的。但是，如果在早期的研究过程中，它对单药的疗效的研究都很清楚，疗效水平很明确，而且，从机制上和前期的数据都证明了，联合就是显著好于单药，而此时与现有的比，标准治疗也超出了一大块儿。就刚才说的，如果联合治疗，几个单药的疗效水平都是10%、20%的缓解率，联合超过了50%，甚至60%、70%，这个时候再做对照，可能会存在一些伦理学问题，而这个时候的析因它已经在早期的研究里获得了。所以，此时所说的单臂可以批准，是因为它前面的数据也很充分，它已经告诉了我们，所以，而不是说我们什么都不需要做，就把两个联合在一起，只要联合好就批准。

问题2：国内除了我们CDE对方案进行审核和批准，国内还有遗传办，遗传办不光是看遗传资源，同时，他们也看方案，有没有这种潜在的联动的机制的可能CDE和科技部？CDE在审IND和方案过程中，有没有可能与科技部遗传办有个联动的机制？因为我们走向国际会有很多时间的差距，两方的审核变成一方的什么，是否可能会加快新药研发的进程？

杨志敏部长：现在，我们鼓励这种创新性的研发，但各个国家都有基于自己的国情的管理模式，除了IND，我们技术审评，还有伦理，还有遗传办等等方方面面，现在鼓励创新是咱们整体的一个原则，所以，各个单位、部门都在基于自己的问题在改。之前IND8个月、10个月、12个月，现在我们默示许可，短短一年就改过来了，所以，遗传办也在不断的改革，我相信最近您也看到了，他们也出台了很多的办法，所以也在改革。同时，像遗传办科技部和我们是有互动的，他们有一些重要的信息也和我们是沟通的。所以，各个单位之间无论是纵向还是横向之间的交流也是越来越多，所以，我相信制约我们创新研发的这些环节，不可能一天都解决，但是它会抓住主要矛盾，一步一步地解决。

问题3：联合治疗是一个很重要的趋势，刚才说到如果没有临床前期的数据，文献的报道也是可以作为一个证据，那文献报道是什么样的报道？比如说，我在做一个转化的研究，动物研究可不可以？还有回顾性研究回顾性数据可不可以？

周明老师：文献数据这个问题，刚才提到的三点：如果说是自身的研究，自己要联合的药物A和药物B，它们的文献数据是可以的，但如果不是它们的文献数据，那么，其他药物的联合模式的临床的文献数据也是可以的，但如果就是说，这方面都没有的话，自身的药理学数据也是能够支持的。

问题4：第一个问题，如果说A药是一个新药，B药是国内已上市药品，但是我们这次做的是B药的一个新适应症，那么，如果联合的话，做完了关键研究，我们必须要申请NDA，我们A药才能获得批准？

周明老师：第一个问题，这种情况下，B药申请适应症通常情况是B药的一个选择，但是，如果它不来申请的话，我们并不会因为它不来申请，而去忽略它的临床价值，它的核心考虑还是A联合B的最终结果在新适应症里边确证了获益没有？那么，至于B来不来申请，这个如果B申请的话，我们在前边的一篇文章里边也提到：可以依据B的申请来增加B药的新适应症，但是我们很难在A药的Labeling里边把B药的适应症给它加上，但是在您的适应症里去联合是可以写的。

问题5：如果A药和一个SOC的话，对于相对罕见的瘤种，A药+SOC在咱们征求意见稿里边也是说要比SOC，也是一个对照研究，对一个相对罕见瘤种有没有可能，如果前面有析因研究、析因结果，那么能用A+SOC单臂来批准上市？

周明老师：大家现在都特别想做单臂，前边杨部长也提到了单臂的一些情况，这就取决于您A+SOC的SOC的背景有多么的可靠，那么A+SOC的疗效的获益有多么的突出，如果SOC是10%，如果您联合了SOC80%，这样的联合是可以接受的，但如果联合起来您就加了一点点的话，我们还是倾向于大家在这个里边通过对照试验来获得一个扎实的、稳健的情况，不能因为它是一个罕见病，因为罕见病也关系到我们的获益要不要扎实，获益要扎实是肯定的，谢谢！

问题6：昨天在创新药的专场，我们有两个医生提出来，比如晚晚期的癌症，没有别的办法了，我们在做真实世界的时候，我们用3个药或者4个药联合治疗没有办法的晚晚期的癌症，真实世界活下来了，而且不是1例，是好几例活下来了，但是在做临床研究I期或者II期又有安全性病人出现严重的死亡导致研究停了，我的问题是真实世界主要，还是报CDE的研究有没有必要做下去？

周明老师：我简单的说一下，如果有说的不足的，杨部长和其他老师补充，就是我们真实世界看到晚期这些病人看到几药联合的时候，我们其实更关注的是：如果看到了一个联合的疗效的话，我们特别想说有没有研究生把留下的标本把机制再做一做，那么，因为安全性确实在临床研究中别说3药、4药了，可能两药联合标准治疗都会有非常大的挑战，所以对于我来说，我们做做临床试验，我们更多的是关注即使在真实世界研究扩大样本量之后能不能再现，是不是我们的机制只是对这个病人有效，是不是换了更多的对他们就是毒性，所以我们在做临床试验审评，包括以前在做研究大夫、做医生的时候还是很关注药物的不良反应，当然，您三四线的患者同意咱们可以做，但是做临床试验的时候，我们觉得安全性特别特别的重要。

问题7：目前的临床试验发展速度非常快，同时有很多临床类似的研究都在设计，然后现在出现了这种情况，我第一个临床试验A+B跟标准治疗比，那你就批准上市了，但是，没隔多长时间，另外一个3药的联合它跟对照组也是成功了，但是它比起前面那个又差，那么这个时候你们会批吗？

周明老师：这个差的话，是相对的数据，两个配伍组合相比，可能是差，但是我们要谨慎的解读两个不同临床试验，甚至是不同期、人群、哪怕入排都比较相似得到的结果之间它的可比性，当然我们有非常确证的证据就已经看出到这个联合起来是由于药物的机制，或者明确的特征它就是比人家差的，那么以患者为中心的话，确实是可以考虑在可及性没有问题的情况下，放它进入临床的患者确实是存在很大挑战的，我觉得这种就是有问题的。

杨志敏部长：我是这样看待这个问题啊，首先，我们在当时做试验设计的时候，当时的标准就是它的治疗标准，如果它的A和B，就说这两个不管它们联合啊，就说A方案和B方案在它们做设计的时候，它们的标准治疗都是一样的，那它们当初选择只能选择标准治疗方案，因为我们做临床试验有个时间，对吧，不太可能说我们中间随时有新的药物批准，我们都不断地变对照，所以这种情况下，我们还是以当下为主，这是第一条。第二个，刚才周明老师也说到这个，我想我们临床的专家可能更了解，它的不同研究时候有的时候不同的病人不太完全可比，所以这个时候好和坏除非在一个同期的随机对照里，有的时候如果不是同期随机对照，病人的基线情况略有差别的情况下，最后得出来的两个好和坏，我们也很难用不同的研究里边的从数据的好和坏，当然从数据看差别特别大，当然差别不是特别大，我们很难用不同的研究来比较两个更好或者更坏，第三个情况就是说，如果要是说这就牵扯到我们在入研究的时候，如果要是一个试验它已经批准上市了，这个试验也紧跟着接受了，它们都达到了我们当初的标准，那这个肯定是会批准的，这是达到了它的主要标准，但是，达到了统计学标准的情况下，另外一个就是临床意义的问题，我们最近也遇到这样的情况，当初设计的时候，比如说非小细胞肺癌，对吧，当初设计的时候是加化疗，因为当时只有化疗，然后呢？我们也一线，对吧，PFS也达到了，但是呢它最后的结果统计学也达到了，因为样本量很大，但是最后呢，比如说一线加一个和化疗比，1.5个月，OS完全一样，您觉得现在还有什么意义？所以呢这几层，我们会剥下来一个一个的看，如果说是这样的情况下，即便它达到了,你看我们免疫加化疗就到了那样的情况了,对吧,OS都已经在那样情况下，可能不能获得批准了，这就是我们基本上对于同类药的，大家都在做，什么情况下批或者不批我们的一般考虑.

问题8：有一个联合治疗的问题向您请教一下，我们现在有一个A+B在国外已经获得批准，但在国内没有开展任何的临床试验，所以我们计划在国内进行关键性的临床研究，我想问您一下，在这种情况下，是否需要在中国人身上开展单药的早期临床？我们是不是可以借用国外的临床数据，或者亚洲人的临床研究数据，直接进入关键临床研究？

周明老师：这个问题挺具有普遍性的，那么说这个模式境外都已经上市，我们背后还是来看，前期直接用这个数据在中国人身上开展临床试验的风险性有多大？因为毕竟病人还没有暴露于药物的，但是如果这类药的机制，或者这个药，或者我们前面的亚裔，特别是里边的中国人的数据已经有一定量的数据量的情况下，我们也可以像设置导入，或者在这个里面不放弃对我们中国自身PK数据的探索，那么在这种情况下，它是基于我们对这个数据的评估综合来看的，所以希望有一定的数据来回答一个问题，但是如果证据很充分的情况下，那么在开展一个联合，特别是如果这个药物都已经在中国上市了，这个问题可能就不存在了，只是这种联合的方式，谢谢！

问题9：经常遇到这样的问题，比如它就是联合治疗，有一个药已经批准了，联合的药还未批准上市，这样是要做两个药的申请，用一个联合方案来申请？比如说治疗淋巴瘤的，霍奇金淋巴瘤把PD-1和PD-L1加进去，PD-1在霍奇金淋巴瘤已经批准了，联合治疗高复发的PD-1耐药的病人，比如加一个去甲基化的药物阿扎胞苷和地西他滨，阿扎胞苷和地西他滨并没有批准淋巴瘤适应症，这样联合是否可以考虑阿扎胞苷和地西他滨在治疗淋巴瘤的适应症需要申报？

杨志敏部长：这个问题不仅仅是在淋巴瘤中有这样的问题，在其他的瘤种中也有这样的问题，最简单的我可以举肝癌，大家都知道贝伐一线现在成功批准了，阿特利珠也没有批肝癌，贝伐也么有批肝癌，为什么两个联在一起就可以呢？其实我们追求的第一个是科学性为基础，它两个机制加在一起是不是对我们肝癌是有用。第二个，以患者为核心，当两个加在一起的时候是不是远远超过了我们现在的标准治疗索拉菲尼。第三个，阿特利珠单药行不行？不行，贝伐单药行不行？也不行，但是，我们两个加在一起的时候，就显著地超过了标准治疗。刚才我前面也提到，我们第一个有析因，这两个是不行的，而且，我们有加和在一起协同以后，它超过了标准治疗，这就是以科学为基础，以患者为核心的。所以，我觉得我们不用想着说，这个怎么没有批？单药没有批，联合就可以吗？其实，对于患者来说，他并不关心是单药，还是联合，对患者来说，关键是我得到了什么治疗？我是不是与先有的治疗比，我是不是获得了更好的疗效？这是第一条，第二个，如果是联合治疗，我是不是说这两个都必须给我？如果其中一个就可以，我们为什么需要两个或者三个？其实，患者关心的是这样，我们医生关心的也是这样。因为，如果疗效加在一起，没有好到一定程度的时候，他可能承担的将是安全性，所以，这就是我们联合治疗的核心思想，而不是仅仅说有没有在这个里边。

问题10：现在免疫治疗，还有很多联合治疗在做，单臂研究一般都用ORR作为主要终点，作为有条件批准，但是免疫治疗，它的ORR不是特别高，在免疫治疗特定环境下，如果作为单臂申报的话，ORR具体的值有没有这方面的考虑？

夏琳老师：ORR作为单臂的指标，我们是需要一个非常突出的获益，但是联合这个单臂呢？因为我们缺乏析因分析的情况，你到底联合治疗取得这么大的ORR到底是谁的贡献？那么当然也不排除，我们也能接受单臂这种联合治疗的方案作为关键注册研究，那就是前期你与很好的析因分析，确实从前期的数据来看，与单药ORR的数据相比，联合以后比各个单药的ORR有明显的提升，而且提升可能是翻倍的增长，也结合其他的一些，包括它的缓解持续时间，或者免疫治疗药物，它长期的生存获益上，比如它两年以上或者两年的OS率有有一个非常好的表现的话，也可以是考虑这种单臂的获批，但前提是我们前期有很好的析因分析，能够区分联合治疗中各个单药的疗效贡献。

问题11：我们在做两个联合治疗方案的时候，对于它的基础数据是有要求的吗？我是一定要在基础试验当中，获得了在两个机制上联合，是可以获得一个阳性结果的预期后才可以申报临床试验？

夏琳老师：如果两个已经上市的药物，对于ICH S9来说，对于它的安全性可能就不做要求，那联合是不是有这种增效的效应？从机制上我们希望有这样的，最好有自己的临床药效学的结果，但是确实有它同类的产品联合方案已经上市的，我们也可以基于你同类的参考数据来同意你联合探索，但是如果这个联合方案最终要获得批准的话，还是希望有自己的析因分析的数据来证明你的联合的合理性，所以，这个是要基于药物研究的不同的阶段，或者它同类药品研发的情况，不是必须要有临床前的药效学结果。

问题12：假如说我们现在有一个产品在国内已经有同类的产品已经在国内获批了，这个产品和国内已经获批的产品，它是一个联合治疗，国内已经批准的产品是一个单药治疗，那这种情况下，它的条件是不是就符合我们加速审批或者有条件批准？

夏琳老师：附条件批准，目前我们比较多的是对于你的一个产品在国外可能已经上市，免临床或者单臂这些附条件的情况，当然，我们附条件主要还是基于你疗效非常突出的，你跟现有的治疗比，确实有非常非常突出的疗效优势，那国内已经上市的产品，它是已经作为标准治疗的话，那你应该和它来相比的话，这种历史数据有非常显著的提升，可以考虑，附条件当然要看你通过什么注册路径来走这个，包括我们突破性治疗，后续我们同事还会讲突破性治疗，这些都是对于你的这个药物确实它的有非常显著的疗效，如果说是Best in class，明显的由于现有的治疗，而且它的突出优势，而不是我们一眼能看出来的这种优势，可以考虑，当然需要你前期的数据，也不是说完全没有数据来通过一个国外的数据来完全支持我们的要条件的获批。

问题13：国内的PD-1和PD-L1那么多了向你们申报，你们从监管的考虑有没有采取的措施是多少个以后我就不批了？

夏琳老师：之前的PD-1可能是通过单臂来上市的，那么这种情况下，如果现在还没有一个转为完全批准的情况下，我们现在可能还是可以考虑比如说相同的末线治疗，我们还是以单臂支持上市，但是可能就没有优先审评的条件，另外，比如哦说肺癌领域吧，晚期肺癌一线，非小细胞肺癌一线治疗，化疗是标准治疗，双药的含铂化疗，但是如果说我们有国产的PD-1也获批了以后，它可能的临床实践那就标准的治疗就是PD-1联合化疗，那这时候我们新的PD-1再做这个适应症，它可能就不是和化疗做头对头的这种比较，它就应该和现有的PD-1联合化疗来做对比，你要取得这种优势才能获批。那门槛是逐渐提高了。

问题14：对于一个发病率比较低的恶性肿瘤，然后一线标准治疗之后它的治疗就是最佳支持治疗了，那么，A药没有适应症，它有一定的疗效，然后，B药也没有前期的证据，但是，A+B在其他适应症已经证实有协同作用，那么，我们是不是可以通过A+B的联合的单臂的试验来申请这个适应症？

邹丽敏老师：首先要说的是我今天主要针对的是BTD，联合用药的BTD申请的这样一个考虑，首先，BTD就是一个早期的数据，我们不用到确证性研究严谨的一个析因的证据链，但是和单药一样，要给我们看到你联合用药的依据在哪里？联合用药当中各个单药的贡献在哪？刚才介绍FDA的被拒理由里边有一条，我没有细说，它就是单药的贡献不清晰，我觉得就是指的是联合用药，所以，可能联合用药在BTD的申请时，不需要有那么完整的证据链，但是要给我们一些析因方面的依据，包括您说的罕见肿瘤，罕见肿瘤又有和其他大肿瘤考虑的不一样的点，一方面，罕见肿瘤历史数据不是特别的稳健，也不是特别多，所以，在这种情况下监管机构冒的风险会比较大一点，但是如果这个数据，如果您的历史对照只有20%，现在达到了80%，为什么不能把更多的资源倾向于这样的产品呢？这是可以尝试的。

问题15：报BTD最重要的一个数据是你的样本量，有多少才算稳健？才可以做BTD申请？

邹丽敏老师：这是一个很有代表性的问题，样本量到底多少算够？其实，不同个适应症肯定是不一样的，而且样本量是里边比较重要的考量维度，但是它不是一个唯一的维度，肺癌和我们的毛细胞白血病的考虑肯定就太不一样了，那对于肺癌和肝癌，虽然都是大瘤种，可能它也有一些不一样的考虑，因为，肝癌可能现在能获得治疗又没有肺癌那么充分，所以这个要基于多方面的因素去考虑，刚才也还说样本量可能也不是一个唯一的考量，包括这个产品的作用机制是不是足够新，如果它是一个全新的First in class的，可能我们在样本量上的考虑有会不太一样，所以，这个没有办法给到大家一个标准的尺度，就包括FDA8年了，他们也没有给出一个标准的答案，甚至连大家很关注的明显的临床优势，都是事后分析大家去看是这样一个趋势，所以，很抱歉！没有办法在这里给到大家一个标准的答案。可能也是鼓励大家对这样的情形还是多沟通、多交流，我们审评员多辛苦一点，没有关系。举一个大概的例子，如果历史数据是10%ORR，来了一个15例，ORR是100%，您说我们能否给予BTD？如果来了一个15例，ORR50%，我们可能就要考虑考虑了。确实非常优秀的产品，在样本量上就可以稍微放一放。

问题16：关于早期数据的地域性问题，是不是支持BTD，一定要来自中国人，是不是可以借用国外的数据？

邹丽敏老师：这个问题其实我们内部在讨论突破性程序的时候是有涉及的，因为确实这也是一个非常现实性的问题，对于境外进口产品来讲，现阶段是这样一个结论：如果这个产品疗效确实非常好，而且通过它的作用机制、这个产品的代谢特征，我们预测在中国人身上，或者亚洲人身上的差异，因为确实还是有一些病重，它的亚型会不太一样，如果把这些所有的问题都能很好地解释清楚，而且产品的效果也很好，没有中国人的数据也是可以考虑的。

问题17：关于一个新的适应症问题，按照新的注册管理办法，理论上一个新的适应症就要交一个新的IND，如果我想申请一个新的适应症，如果对于BTD来说，适应症怎么来界定？比如说肺癌里边有各种各样的肺癌，但都是肺癌，肺癌里边有几线的，又有不同的靶点的，像这种适应症怎么来界定？

邹丽敏老师：其实，这个适应症的界定是基于产品的数据，刚才为什么说适应症的人群要细分呢？这不是说我们一定要定到几线，或者定到复发难治，或者怎么样？比方说，您的产品效果非常好，我哪怕把所有的人群都囊括到一起，你也比不过我，那你就可以报一个全的适应症，但是如果你进行了Biomarker，或者说是一些临床试验数据、生物标志物的细分以后，您发现它是针对某一个特殊人群特别的好，那这样的话呢，您就基于前期的数据来报这样一个突破申请，那我们在比较的时候呢，也会基于您报的这个适应症，我们去比较这样一个历史数据，当然，申请人最好能够把这些历史数据准备好提供上来，这样比较起来就会很清晰，刚才所说到的这个适应症人群区分不细致呢，是因为这些适应症它的不同线数或者不同Biomarker之间它的异质性特别强，有的亚型它的治疗效果非常好，有的亚型治疗效果非常差，所以在这种情况下，它提的数据和历史数据就没有可比性了，所以是因为这样的原因，它的适应症细分不够，而不是我们强行的要求去进行一个人群细分。

问题18：我记得我们肺癌有一个研究，一个非常有名的是日本做的一个研究，化疗和靶向治疗的联合，样本量也是很大的，结果就是联合治疗肯定比单独的靶向治疗要好，但是，这个研究出来了以后，大家对它有一些质疑，因为它在研究的过程当中，它是不断的在调整，包括整个的样本量，我想这样的研究跟我们今天分享的适应性设计有什么不一样吗？

潘建虹老师：这种样本量调整呢，我先区分一下样本量调整存在的情形分为两种情况：第一种情况，是我们在之前设定好的，这个时候我们可以叫做适应性试验设计，所有的我怎么调？包括盲态、非盲态，我具体调多少？我很多时候是要调一个空间的，比如说我调一个20到100，在20至100之间调，这种调整的策略、方法都是在预先规定好的，这个时候我们可以把它叫做一个适应性设计的一个类型。如果没有预先进行一个设计或者规定的话，那更多的时候叫做方案的修改，那方案修改的话会存在很大的一个随意性，因为你每次的方案修改，因为您做了分析，考虑到一类错误率有个调整，因为你不断不断地调整，这里边就不断消耗一类错误率，消耗α，不断消耗α，如果说你的样本量调整和消耗的α之间没有处理好的话，那你可能最终的试验的话可能会失败的，可能得不到一个阳性的结果。

【本文来源：Clindata】