【附录2原料药第三条】非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 问题516：原料药有4步纯化步骤，前3步在准清洁室，最后1步在洁净区，是否合适（准洁净室比洁净区控制要低，比合成区控制要高）？ 答：可以。 点评：活性物质经过最终纯化（精制工序）即完成了所有的化学工艺过程，也即基本确定了原料药的化学质量指标。如问题所示，当有多步纯化时，最后一步纯化前，尚未达到预定的质量要求，不必在洁净室内实施。为控制产品污染,前几步采用“准洁净室”的控制措施是适当的。   【附录2原料药第十五条】应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。   问题517：已对供应商进行审计，是否可以直接采用供应商报告（鉴别自己做）？ 答：鉴别可以自己做，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。 点评：药品生产企业建立的物料入厂检验放行程序应考虑对物料质量控制的有效性，结合物料对产品质量的影响程度、供应商审计效果、供应商的服务质量等信息综合评定，确定不同物枓入厂检验、放行的操作程序。通常情况下，企业不应首选只进行鉴别实验。如通过评估已确定入厂只做鉴别实验，其他项目测试采用供应商报告代替，则企业最好定期（按时间或批次数）进行规定的其他项目检验，以确保投入生产的物料达到规定的质量要求。   【附录2 原料药 第十六条】工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。   问题518：化学原料药合成过程中可能会有多种溶剂，用量大、品种多，但不直接参与化学反应（仅仅作为溶剂，为什么按原辅料处理），本人觉得没必要要求这么严格。 答：考虑原料药生产过程中的特殊情况，有关原料药生产中所使用物料应按照附录2第四章相关规定执行。化学原料药合成过程中使用的多种溶剂应按原料药的原料的管理要求进行管理。 点评：溶剂本身的质量也需控制以确保不会因溶剂的原因给原料药质量带来影响，例如：溶剂带来的杂质可能使产品产生现有分析方法无法检测出的未知杂质或异物。   【附录2 原料药 第二十九条】生产的中间控制和取样： （一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化），中间控制越严格。 （二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 （三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 （四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。   问题519：原料药中间体的放行谁负责？中间体的质量控制可否定期按照标准全检，日常检测关键项目如水分、含量等？ 答：中间体放行可以由质量保证部门的专人负责；中间体检验必须按照企业制订的质量标准进行全检。 点评：企业应当依据药品GMP的要求，结合产品特性、企业的组织管理模式，建立企业针对性的产品、物料、中间体放行程序，确定产品、物料、中间体的放行负责人，并明确规定此类人员的资质、能力要求。企业应当根据自身产品的特性及工艺要求，并经过充分验证，制订切实可行的中间体质量标准（包括取样及检验方法等内容），此标准应当符合药品研制中已确定的中间体标准。已经批准的中间体检验标准，企业必须遵照执行，不得随意删减项目，企业在生产、质量管理的技术更新与提升中，也可以对原有的中间控制标准在充分验证后进行变更。变更如涉及注册工艺与标准事项，应按照《药品注册管理办法》的相关要求执行。   问题520：非无菌原料药（用于口服固体制剂）生产时，环境检测可否不必每次都监测微生物项目，环境温湿度范围？工厂可否根据产品情况自行制订？ 答：在洁净级别、空调净化系统验证或确认时，企业应按照GMP或相关文件要求进行检查。同时，企业应根据质量风险管理的原则设计日常监测的项目、标准、频次，以确保系统的有效运行；企业可以根据自身的产品情况制订适合的温湿度控制范围。 点评：对于D级环境的微生物监测，企业应根据质量风险管理的原则，结合自身的产品特点、空调系统净化能力、人员、物料、设备污染控制水平，制订微生物监测要求，确定监测项目、频次及指标。对于某些口服固体制剂（如口腔贴片、阴道片、外用可溶片等局部用药），药典中有明确的微生物限度要求，其所用原料也需要达到一定微生物限度控制指标，因而不能因为企业生产非无菌原料药就降低对原料药生产环境的微生物监控。2010年版药品GMP第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、通度和通风”，企业可以结合产品、工艺特点，以及相关的法规要求，制订适合的温湿度控制范围，其结果应当确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接受到影响。   问题521：关于筛选后不同目数的但同一批次的原料药是否需要分目数规格分别进行取样和检验？ 答：如企业同一原料药有不同目数的要求，应分别设立亚批号，并按照不同的亚批次进行取样、检验、放行。 点评：对于多数固体制剂药品生产，所用不同目数的原料药，可能会带来药品吸收与分布的差异，因而粒度分布也是原料药的关键质量指标之一。为确保药品质量的稳定性、均一性，应对不同目数的同一批次原料药分别编制亚批号，按照亚批号进行取样、检验、放行，以保证其可追溯性。亚批号的检验项目可以根据亚批号的具体加工过程对产品质量的影响程度来确定，即通过评佑，预先规定只对亚批号加工过程可能带来影响的质量指标进行检验，其他项目引用整批号的检验结果。   【附录2 原料药 第三十一条】原料药或中间产品的混合： （一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 （二）不得将不合格批次与其他合格批次混合。 （三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应的质量标准。 （四）混合操作可包括： 1.将数个小批次混合以增加批量； 2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。 （五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。 （六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。 （七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 （八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。 （九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。   问题522：可混合的批数是否有限制？ 答：规范并未限定混合的批次。原料药或中间产品的混合未限定混合的批次，但应以一次混合为一批，不可以多次混合为一批。 点评：原料药生产企业在采用混合的生产操作时，考虑混合批次过多是否会带来产品质量的风险（如对产品杂质、溶剂残留、粒径变化等项目的影响），同时原料药混合批产品需要按照参与混合的最早批次产品的生产日期确定有效期。这样会缩短产品的市场效期。企业应当综合产品质量风险以及是否便于生产管理，经过充分评估后确定具体的执行方法。   问题523：原料药、中间品、待包装产品或成品的尾料（零头）应如何处理？ 答：零头可按预定要求加入下一批号继续使用。也可多个批号的零头混合作为一批使用，此部分零头的使用均需符合“回收”的相关要求。 点评：对于连续生产工艺，企业应当根据产品的质量特性、批间质量指标的一致性以及尾料的质量一致性，经过预先验证，确定尾料的合并使用方法（如数量限制）。在实际生产中，待前批生产结束，经“小清场”后，即可直接开始下一批号产品生产，此时企业还应根据产品、工艺、设备情况尽力降低尾料在全批量产品中所占比例。对于非连续生产工艺，所产生的合格的尾料（零头）可按照2010年版GMP第六章第七节中要求按照回收进行处理。   问题524：在原料药生产中，最后成品包装时剩余的少量成品（如0.1～0.5kg）该如何处理？是跟下一批混批处理，还是做零头销毁处理？或是车间留样做实验研发使用？ 答：都可以。 点评：企业无论采取何种方法处理，均应按照预先批准的文件执行，并记录其处理过程。如企业决定将零头加入下一批次应按照回收的原则处理；如销毁应当按产品销毁相关程序执行；如转做研发使用，也应符合研发的相关要求，要有正式的文件规定其管理过程，并进行记录。   问题525：原料药生产日期是以活性成分生成之时定还是以进入洁净区精制工序溶解投料日期为准？ 答：推荐以精制工序投料日期确定生产日期。 点评：在原料药的生产过程中，当活性成分生成之时还会带有大量杂质，需要通过一步或多次精制才能达到原料药的基本质量指标（如晶型、纯度、残留等）要求。因而，原料药应以最后一步精制工序开始日期（投料日期）确定生产日期。   问题526：拟混合每批原料药质量控制标准是否可以与混合后的上一批标准不一致？也就是说混合前仅控制质量风险大的测试项目，如：含量、干燥失重、熔点、有关物质，混合后除控制上述项目外，还做鉴别、残留溶剂及微生物控制吗？ 答：企业应保证混合前的每批待混合产品必须是合格产品。 点评：附录2第三十一条第二、三款明确规定：“不得将不合格批次与其他合格批次混合”“拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准”因此，企业制订的混合前后产品标准及检验或控制程序必须保证每一个待混合批次产品均能达到最终产品的质量要求。   问题527：原料药以最后混合定批号，是否可以混合生产的多批产品为一批？零头是否可以混入下批？有效期如何界定？ 答：1、原料药可以多批产品混合为一批。此时应以混合批生产日期最早的批次确定生产日期。 2、零头混入下批是以零头的日期为生产日期。   【附录2 原料药 第三十三条】污染的控制 （二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其他物料污染。 （三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。   问题528：原料药的内包称量（洁净区）是否需要在单独房间进行？ 答：不一定。要有防止污染、交叉污染措施。如分装“三合一”设备：粉碎、过筛、称量分装在密闭系统内完成。 点评：原料药的“精、烘、包”工序一般在洁净区不同房间完成，包装工序的原料药已经是最终产品，包装工序应在单独的房间进行，防止交叉污染。   【附录2 原料药 第三十八条】物料和溶剂的回收： （一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。 （二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。 （三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。 （四）回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。   问题529：“回收溶剂的质量标准”是否必须与新溶剂一致，还是可以宽于新溶剂？ 答：回收溶剂的标准不必一定与新溶剂完全一致，但必须不影响产品的质量。 点评：关于回收溶剂的质量标准，企业应根据生产工艺要求，以不影响产品的质量指标（如鉴别、含量、纯度、残留率）、经济指标（收率）为前提，并经过充分验证，制定有效、可控的回收溶剂质量标准，回收溶剂的标准通常包括物理学指标和化学指标，根据品种、工艺的不同还可能包括生物学指标等。回收溶剂往往会引起杂质富集的问题，因此，当回收溶剂用于不同品种的生产时，应特别注意对不同产品可能引入的杂质混入，此时应考虑对回收溶剂进行针对性杂质检查与控制。   问题530：溶剂回收是否只需符合溶剂的质量标准即可？是否需要验证套用？ 答：企业必须制订回收溶剂的质量标准及套用的方法，套用的方法应经过验证确定。 点评：溶剂回收套用应制订相应的管理程序，回收溶剂标准可以参照新溶剂的标准。回收溶剂的标准也可以不与新溶剂标准完全一致，但必须不影响产品的质量。当回收溶剂用于不同产品生产时，可能需要增加特殊的杂质检查项目，以防多次回收引起的杂质富集。对不同产品带来不必要的杂质污染。企业应对溶剂回收套用方法（套用量、套用次数等）、回收溶剂的标准，对产品质量、收率的影响程度进行验证，此类验证还需考虑溶剂回收套用的最差条件。   问题531：血液制品企业采用乙醇，经酒精回收塔精制后反复使用，应当如何管理？能否长期循还使用?回收后的乙醇有没有有效期？ 答：企业应建立回收乙醇管理制度，根据血液产品工艺及质量要求，建立回收乙醇的质量标准及控制方法，回收后的乙醇不能长期循环使用，应通过验证确定其有效期。 点评：在血液制品的生产中，使用乙醇通常起到分离组分、杀灭细菌病毒的作用，由于企业生产采用的血浆来源区域或批次不同，血浆组分会有差异，在乙醇的回收使用中可能会带来杂质富集，进而影响产品质量。因此，企业应考虑所生产产品的具体质量要求，制订回收乙醇的质量标准（如回收乙醇中的病毒残留等），在实际生产中对回收乙醇质量进行监控，通过预先设定的质量指标评估确定回收乙醇的使用周期，降低产品的质量风险。   【附录2 原料药 第三十九条】原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。   问题532：原料药微生物限度检查有无统一标准？原料药厂在原料药出厂时有进行微生物检测的，也有不进行微生物检测的。 答：按批准的国家标准或《中围药典》各部执行。其他无明确要求。企业可以依据相应的产品特性，即客户的要求，制订原料药微生物限度检查控制要求。