5.3.1 完整注册申请5.3.1.1 全套资料申请按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。 修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：1.理化等药学或微生物试验；2.药理学和毒理学试验；3.临床研究。 上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文'固有应用药品的申请'一节）。 欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较，我国没有上述申报资料项目中的'模块2、研究内容概要和综述'，虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。 5.3.1.2 固有应用药品的申请具备下列条件才被认为'固有应用'的药品：1.该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。 2.在上述10年期间，该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品'广泛使用'的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于'广泛使用'的范畴。 3.该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症。如果更换其他适应症，它就不完全属于'固有应用'的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。 符合上述'固有应用'条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为'文献申请'。需要指出的是：'固有应用'药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替。 这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于'固有应用'的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家也像中国一样，也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为'上市许可'的医药产品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，'医药产品'并不等于'上市许可的医药产品'。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。 其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有'正确'有利的，也应有'负面'不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。 在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被欧盟药品管理部门认可为'固有应用药品'而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO'国民待遇'原则的普及和深入，再加上我国各方人员的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为'固有应用药品 '采用 '文献申请'的途径。 5.3.1.3 固定组方的药品申请根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）：'如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。'严格来说，复方药品是一种新的特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。 在欧盟，复方药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 ~ 3种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上，尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。 5.3.2 简化注册申请简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果：(a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫'知情同意申请'。(b) 申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话），并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称'仿制药申请。' 上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个'初始'的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此'仿制药申请'和'知情同意申请'的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交'仿制药申请'和'知情同意申请'时必须符合以下条件： 5.3.2.1 原研药品具备的条件所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，'仿制药申请'和'知情同意申请'可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。 一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时，已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此，'仿制药申请'和'知情同意申请'也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。 5.3.2.2 原创药品的市场状态主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于'批准上市'的药品。如果原研药品的'上市许可'因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的'上市许可'在'仿制药'和'知情同意'申请注册受理之后，但又在正式批准之前被收回，而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。 5.3.2.3 简化申请的途径原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已在欧盟通讯（Commission Communication）(98/C229/03)中被认可。它明确指出，'对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和知情同意申请），那就必须采用集中申请的途径。'如果以成员国自主批准上市的药品为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径。 5.3.2.4 简化申请的时机'仿制药申请'和'知情同意申请'只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。 5.3.2.5 '本质上相似'是简化申请的基础 无论是'仿制药申请'，还是'知情同意申请'，两种申请共同的条件都是：'申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似'。既然'本质上相似'在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念： 1.原研药品 在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的。2.参照药品 来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性，该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。3.生物等效性实验研究的参比（比照）药品 用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全等同于原创药品。4.'本质上相似' 一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于另一个原创药品/参照药品。 （1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；（2）相同的药物剂型；（3）生物等效。同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是'本质上相似'的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据。对于生物制剂，很难界定'本质上相似'这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性，将是非常困难的。本文所提到的'本质上相似'不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同，但必须保证申请的药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。 除了'本质上相似'，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的'数据保护期'是否已过期。'数据保护期'是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有'数据保护期'的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的'数据保护期'是否到期。'数据保护期'在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用'6或10年'这一不确定的时限之缘故。 欧盟及其成员国当前的'数据保护期'（也称数据独享期）如下：a．10年适用于根据No.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品；b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药产品；c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品'数据保护期'为10年；d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品'数据保护期'为6年。 对于高技术医药产品，'6年数据保护期可以延长至10年'，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。 成员国之间'数据保护期'的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。 上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。 上述的6年或10年期限仅限于在2005年11月20号或Directive 2004/27/EC Article 3中所指日期前递交的产品。根据Directive 2004/27/EC，现行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年，市场独占期为10年或11年。 5.4 欧盟药品审批程序EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。5.4.1 集中程序集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。 通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA，在获得授权更新后，则长期有效。 5.4.1.1 集中程序审批药品的类别欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类： 第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）下述生物产品必须向EMA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序： （1）DNA重组技术产品； （2）原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品； （3）杂交和单克隆技术产品； （4）细胞治疗产品。 第二类：新药（Innovative Medicinal Product）申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：'新活性物质'。EMA对新活性物质定义为'一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质'，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质： （1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的'母体'化学物质有着明显的差异； （2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质； （3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。 根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类 '新药'范围： （1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的；  （2）药品给药途径:采用一种新的给药方法，该给药途径被EMA认为是具有重要创新； （3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义； （4）以放射性核素为基础的药品，同时被EMA认为具有重要治疗学意义； （5）从人血液中提取所制成的新药； （6）药品的制造过程（制造工艺）被认为是重大的技术改革； （7）含有新活性物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。 根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批的新药进行如下分类： （1）化学活性物质药品； （2）放射性药物； （3）生物制品； （4）植物制品。 此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类： （1）含有新的活性成分药品； （2）药品中含有以前未使用过的辅料； （3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂； （4）新的适应症； （5）新的规格； （6）新的制药工艺； （7）组分含量的定量改变； （8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变； （9）不同的给药途径； （10）不同的剂型； （11）生物利用度的改变； （12）药代动力学的改变。 集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。 5.4.1.2 集中程序流程采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。 表5-1 欧盟集中申请程序审批时间表 5.4.2 非集中程序 申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为'参照国（Reference State）'，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发与产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。 5.4.3 互认程序 互认程序也是属于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求，它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下，而不单独列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 欧盟有关文件规定，互认程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售，除非有充分理由来否决。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定在运用互认程序时，有下述两种情况：（1）当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市。（2）医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请。 互认程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天是指上述互认程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场。互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序。这种申请程序是中国进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像'集中程序'那样，如果被否定，则该药的欧盟上市之门就被关闭了。 5.4.4 成员国审批程序成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国有自己的医药法规，成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此，药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言，如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强制的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧盟药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 从互联网上可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页，这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息。为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品审批程序为例进行阐述。因为这两个国家的草药市场占据整个欧盟市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全。 5.4.4.1 德国的药品上市许可和注册BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG，联邦法律公报I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定。截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报I，P374）。德国的药品法规定：药品在进入德国市场之前，必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后，取得欧盟委员会或欧盟理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记，而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的'药品审批费用条例'（BGBT，I.1643页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用。具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德国马克。另外，还有一些其他的费用，包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规，如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批. 在欧盟统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前，德国包括其他一些欧盟国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点。例如，1991年11月6日德国出台'药品上市许可及药品注册登记'，规定申报资料由五部分组成：第一部分（Part I）'基本信息和专家报告'；第二部分（Part II）'药学及质量研究'；第三部分（Part III）'临床前试验研究'；第四部分（Part IV）'临床试验研究'；第五部分（Part V）'其他数据和支持资料'。各部分要求的文件数量如表5-2： 表5-2 资料申报模块表 5.5 传统草药药品的管理 5.5.1 草药药品管理机构EMA内部设立的草药药品委员会，在传统草药的注册方面具有举足轻重的影响。2001年，欧盟委员会建议在EMA中针对草药产品建立专门的委员会，因而CPMP建立了草药药品专题调查委员会（Herbal Medicinal Products Working Party ，HMPWP），统一管理AdHoc草药组的工作。2004年9月23日欧盟根据2004/24/EC指令第16h条的要求，EMA正式成立了草药药品委员会（HMPC），专门负责对草药药品的审批和监管。它是由草药药品专题调查委员会（HMPWP）经过改组后成立的，由欧盟各成员国选派一名代表及一名候补代表，另外再聘请不超过5名的草药专家组成。 HMPC的成立对EMA来说，是一个非常积极的变化，新成立的HMPC将取代原专利医药产品委员会（CPMP）中承担草药药品评审的部分职能，也是欧盟官方首次成立的针对草药药品进行专门管理的有关部门。这也体现欧盟对草药的认识随着草药应用的普及而逐渐深入，对草药的审批和监管工作也越来越重视。 HMPC主要具有以下三项职责：制订欧盟草药质量标准；制订欧盟草药物质、草药制剂及其复方的目录；协调解决各成员国就传统草药注册提出的有关问题。 从以上的分析可以看出，传统草药是否符合欧盟草药质量标准，是否列入欧盟草药目录，对传统草药的注册至关重要。如传统草药已列入欧盟草药目录，则注册程序非常简单，且其他各成员国将予以互认。HMPC的成立不仅影响到欧盟有关草药药品的立法和修订工作，而且已经对世界各国草药制药业和药品法的制定产生深远影响，应该引起我们中药工作者的注意。 5.5.2 草药组织与政府间的协作1982年，德国药品生产商协会、德国药品工业协会、德国改良产品生产商协会及德国植物医疗协会联合在波恩成立了一个名为'植物药品协会'的组织，专门负责对欧盟提供有关于草药药品及药用植物安全、功效及质量方面的'科学证据'，该组织的出版物及研究结果对于植物药生产商非常重要。 为了促进草药分类、制造及管理的标准化，对草药进行系统的文献记录，为各会员国提供立法依据，1989年欧共体成立了欧洲植物药疗法科学合作组织（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）。它是一个由德国、法国、英国、比利时等15个欧洲国家参加的'民间组织'，在欧共体国家之间也起到了一定的协调作用。 该协会的宗旨是研究草药药品治疗中的相关问题，以建立对草药制剂评价的协作标准，消除草药药品在质量方面存在的各种问题，为草药药品的科学研究提供资助，从而推动欧洲草药疗法的普及。ESCOP已出版了五十多册草药专论，并将德国药典内的药用植物资料作为欧洲药典的依据，上报给欧盟委员会。 20世纪90年代中期，欧盟委员会委托法国AESGP（Association European ne des Specialties Pharmaceutiques Grand Public）针对欧盟草药市场进行广泛的调查，用意亦在促进草药市场制度的建立。 5.5.3 传统草药药品的简化注册2004年9月正式成立的HMPC是欧盟层面上的草药管理权威机构。2004/24/EC指令于2004年3月31日颁布，4月30日生效，并要求各成员国在2005年10月30日之前结合本国的情况具体落实。仅仅阅读该指令，仍然不能完全明了有关传统草药药品简化注册的管理规定和技术要求，这是因为它是欧盟2001/83/EC指令的一个补充和修订：凡是和2001/83/EC指令一致的内容，它在文中不再赘述，仅是提示读者：请参阅2001/83/EEC指令的第几条第几款或第几节第几段。它仅对新增加或修改的内容加以详细的阐述。因此，要读懂传统草药简化申请的全貌必须在阅读该指令的同时参阅2001/83/EC指令，甚至还要参阅65/65/EEC指令。 5.5.3.1 草药药品申请程序成员国审批程序、互认程序和集中程序三种方式均可选择。 在2004/24/EC指令中，明确指明要通过成员国程序进行申请：'为了获得传统草药药品的简化，申请者必须向有关成员国药品主管当局提交申请'[2004/24/EC指令第16b条第2款]；同时在文中还间接地提到，传统草药药品简化可以采用互认程序，虽然文中只字未提集中程序是否可行，这说明集中程序并没有被排除。然而，鉴于草药药品委员会刚刚组建，人力、物力、'智力'似乎还没有完全准备到位，从2004/24/EC指令有关草药药品委员会的职责中可以悟出，其工作重点并没有放在集中程序的审评上。从申请人角度看问题，我国中药如果作为传统草药药品简化申请这一类别在欧洲注册上市，目前似乎应首选成员国申请，进而再是互认程序，而不宜贸然采用集中程序，否则欲速则不达。因为集中程序的难度较大，而且草药药品委员会尚缺乏传统草药药品集中程序的审评实践经验，所以集中程序的难度和时间跨度都是较大的。相反，在传统草药药品简化申请的2004/24/EC指令颁布之前，欧盟不少成员国对草药制订了各自的简化注册申请程序和技术要求。因此传统草药药品的简化申请采取成员国程序反而驾轻就熟。 5.5.3.2 传统草药药品的申请资料在传统草药药品简化申请中，审批的程序并不简化，审批过程中的每一步骤都不减少。所谓的简化就是申报资料的减免，那么传统草药药品简化申请的申报资料究竟哪些研究内容可以减免，2004/24/EC指令的前言第（5）条中阐明了减免内容； 第（5）条是基于长期应用和实践而得出药品的有效性存在一定的合理性，因此对于具有悠久使用历史的药品，可以免做临床试验。根据药品传统使用情况证明在特定情况下使用没有毒副作用，其临床前研究也是不必要的。然而，即便是悠久的传统使用历史也不能排除对产品安全性的担心，因此主管当局有权要求提供评价其安全性所必需的全部资料。药品质量与传统使用历史无关，因此必要的理化、生物学和微生物学的试验是不能缺少的。产品质量应符合欧洲药典专论或成员国的药典要求。这条规定的要点如下：（a）传统草药药品可以减免临床研究；（b）传统草药药品可以减免临床前的药效研究；（c）如果文献资料充分证明药品的安全性，可以减免临床前的毒理学试验；（d）药品审评部门，根据药品的具体情况有权要求申请者提供安全性研究资料；（e）药学资料不受任何影响，其数量和质量没有任何减免。 2004/24/EC指令第16c条第1款（a）有关申报资料的要求佐证了上述观点。现将正文中对申报资料的要求摘录如下：'1.简化申请应附有下列申报资料：（a）相关详细资料和文件（i）遵照第8条第3款（a）到（h），（j）和（k）；（ii）依照第8条第3款（i）第一段的药学试验结果；（iii）产品特性概要，不含第11条第4款中规定的详细数据；（iv）对于第1条第30款或第16a条第2款中所述的草药复方，应提供第16a条第1款（e）中对复方所要求的信息资料。如果该复方中单味药的活性成分尚不完全清楚，这些资料也需要与单味药的活性成分相关联。' 这一段是对申报资料的具体要求，也是申请者最为关注的内容，然而2004/24/EC指令在这部恰恰是参考了2001/83/EC指令的表述。这样可能导致申请者对申报资料的范畴不甚明确。为了完整、准确、连续性地了解申报资料全部内容，特将上述所要参考的原文以及2004/24/EC指令有关条款抄录于此，并对它们逐条加以解释。 上述第（ⅰ）和（ⅱ）均需要参阅2001/83/EC指令中第8条第3款的内容，下面是所要参考的原文； 5.5.3.3 申请应按附录I要求（a）申请者名称或法人姓名、固定地址和生产企业地址。（b）药品名称。（c）用药品的通用名称表示所有药品成分的定量和定性的详细资料，该资料包括世界卫生组织推荐的国际非专利名称（药品通用名称），但不包括经验化学式。（d）生产方法的描述。（e）适应症、禁忌症以及不良反应。（f）剂量、剂型、给药方法和途径、有效期。（g）如果可能，还包括药品存储、病人服用和废料处置时所采取的任何注意事项和安全措施的理由，以及药品可能对环境产生任何潜在危害的标志。（h）生产商采用的检验方法的描述（成分和最终产品的定量和定性分析，特殊检测如卫生学检测、热原物质检测、重金属检测以及稳定性检测、生物学和毒理实验（它和临床前毒理学试验不同，），生产过程中采用的检测手段。（i）试验研究结果：主要有物理-化学、生物学或微生物学检测结果、毒理和药理检测结果和临床试验结果。（j）按第11条要求，产品特性概要（SPC），一个或多个药品外包装和内包装样品或样稿以及有说明书的药品包装的半成品。（k）生产商在所在国批准生产该药品的证明文件。 根据2004/24/EC指令第（ⅰ）和(ⅱ)对申报资料的要求，同时再参阅上述原文，可以明确得出如下结论：上述第8条第3节的内容，除了药理和毒理试验以及临床试验两部分可以减免之外，其余的资料都需要提供。上述2004/24/EC指令对申报资料的要求再次证明，在传统草药药品简化申请中，临床研究和临床前药理毒理试验是可以减免的。所谓的'简化'就反映在这两方面试验研究减免上。 如果进入了专论或目录，简化申请的申报资料可以不必提供该产品在其他国家被批准上市的证书或证书文件、在欧盟内具有15年销售的记录和证明、以及安全性文献综述和专家报告。这些内容是那些没有进入专论或目录的传统草药在简化申请时必须要提供的。由此可见，草药是否进入专论或目录至关重要。目前欧盟草药药品委员会的任务之一就是起草草药专论，而且由于他们人员缺乏，也愿意和他国合作共同起草。截止到2014年，已经有42个有关中草药的专论发布于欧洲药典8.4中。我国应当积极努力争取参与这项工作，这对中药进入他们的专论和目录是非常有意义的。这也是将中药尽快推进到欧洲市场的捷径。 5.5.3.4 其他除了上述申请类别之外，还有补充申请和变更申请两种类别。如果对已经上市药品的生产过程、质量检测方法、药品规格进行变更，或改变服用剂量和增加适应症，则需要采用补充申请和变更申请的方式进行。有关补充申请和变更申请的详细内容可参阅欧盟有关文件。