知识分享|2010年版GMP疑难问题解答（第五章设备）
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第五章 设备
【第七十一条】设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
问题111：我公司需进行纯化水微生物限度检查和沉降菌检测，为此需建立微生物室，请问灭菌设备一定要用双扉吗？
答：对此没有强制要求。
问题112：结晶液的分离设备用敞口容器吗？
答：结晶液的分离设备的选型应依据产品工艺的需要，尽可能釆用密闭生产的方式。采用敞口容器时应注意防止污染和交叉污染。
问题113：配液的定容问题一直困扰着我们，以前采用的是玻璃液体计（连通器原理），但死角不易清洁；后改为压力式传感器，但使用的效果很不好，锅盖上稍有一点压力后，显示就不准确；还有不同密度的液体，定容体积也有误差，如何解决这个问题？
答：根据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择合适的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。
问题114：在分装粉针生产线设计中，目前国内的做法是“一拖二、一拖三，一拖五”，即1条洗瓶、烘瓶线后接2台、3台、5台粉针分装机，就把一个批次分成了几个亚批；输送空瓶和压塞瓶的轨道有交叉；造成A/B级区较大，气流组织的均一性难以保证。但如果按欧美国家一对一的做法，我国大部分分装粉针都是抗生素，出厂价较低，成本过不去，这个矛盾很突出，设计院和生产厂都非常为难。
答：不赞成“一拖几”的做法，如果要这么做，要有充分的验证数据来证明。
点评：
1、很多是串联设计，轨道会出现交叉，从而出现上下交叉，碎瓶渣，玻璃屑，摩擦的颗粒等会向下进入下面的瓶子；
2、“一拖几”的设计往往需要使用较大的隧道烘箱，例如1200瓶/分钟，加大了对烘箱的加热系统、洁净系统的压力，需要进行更详细的热分布试验；
3、若验证不充分，导致烘箱内的温度不均匀，可能使局部温度过高，从而导致破瓶，所产生的碎破璃对连续生产及产品可见异物产生不良影响；
4、温度过高还会造成密封垫老化，甚至完全熔化，进入产品当中；
5、只要是隧道式烘箱，过滤材料就会产尘，从而在隧道中无法实现A级，尤其是5μm的粒子容易不合格；
6、“一拖几”的设计，会造成瓶子在轨道上停留的时间很长，风险增加；
7、由于这种“一拖几”的生产线通常用于抗生素粉针的生产，抗生素又抑菌，微生物监测无法发现问题，只能通过加强中间控制及环境的徵生物监测来监控；
8、如果一台设备发生故障，维修会给整个系统带来风险。
问题115：旧式冻干机（即手动上料拒），是否满足2010年版GMP的要求？
答：手动上料风险较大。无菌生产不仅仅应该关注物料转移，还应关注无菌工艺操作、环境控制、设备清洗与灭菌、无菌操作行为与培训、净化空气流型等因素。
问题116：小容量注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器，现有许多都无法进行PAO（气溶胶）检测（没有预留验证口），更换设备是可以符合2010年版GMP的要求，但如在现有设备条件下，可采取其他什么方法，使隧道烘箱符合2010版要求？
答：现有设备可以通过改造来满足PAO检测的要求。
点评：也可以制作一个模拟环境，将高效过滤器在模拟环境下验证。
【第七十七条】设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
问题117：不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级滑润油，如液体灌装机传动部分？
答：可以。液体灌装机传动部分使用的润滑剂不得因泄露对产品造成污染。如润滑剂的泄露有对产品污染的风险，应采用食用级滑润油。
问题118：生产设备料液搅拌缸上部减速箱里面的润滑油，有可能顺着搅拌轴漏进料缸，但设备采用了防漏装置（防漏油导流槽）。如减速箱漏油，通过导流槽流到缸外，以上情况是否还必须用食用级的润滑油？
答：不允许润滑剂、冷却剂进人料液，如果有泄漏可能的要用食用级的润滑油。
点评：使用防漏装置应确保其有效性，同时应及时检查导出润滑油不得泄漏、污染其他物料、产品和生产环境。即使使用了食用级的润滑油，一旦泄漏进入产品、物料也应按偏差流程处理。
【第八十一条】经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
问题119：化验室的仪器维修后是否要进行重新验证？如HPLC（High Performance Liquid Chromatography，高效液相色谱）更换氘灯或电路板、修理进样器。
答：需要重新确认。
点评：维修、更换关鍵部件需要针对影响部分重新确认。更换氘灯需要校验， 换电路板视其功能而定，如果是主板需要确认；修理进样器需进行功能测试和校验。
问题120：此条款中重大维修涵盖哪些？是重要部件更换还是设备结构变化或其他？
答：主要考虑的因素是是否可能改变了验证状态。经风险评估识別出关键部件、控制系统和设备结构等发生了影响药品质量的改变则一定要再确认。
点评：大修后，输入值、输出值、显示的范围等是否还一致，不一致就是重大变化。如纯化水反渗膜的更换，假知更换的不是原厂产品，首次出水的电导范围及指示压力都发生了较大改变，此种情形应视为要重新确认。
问题121：再确认是否与设备再验证一样？还是需从URS（用户需求标准）、IQ（安装现状检查）、OQ（设备运行参数检查测试）、DQ（设计确认）、PQ （与工艺匹配性测试评估）各部分按序进行验证？
答：设备确认通常四个阶段DQ、IQ、OQ、PQ，如果是现有设备，针对实际现状进行确认，确认程序是IQ、OQ、PQ；如对现有设备的改造，评估已经有的URS，必要时要进行修改补充或制定URS，进行四阶段确认。
【第八十五条】已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
问题122：是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合此条？
答：物品应该在清洗后干燥，干燥后再存放。干燥可采用压缩空气吹千、烘干、通风等方式，不推荐采取空调加大通风干燥方式。空调加大通风干燥方式耗时长，干燥效果不理想。
点评：清洗完毕的设备应及时干燥，以防微生物滋生以及水或溶剂、清洗剂对设备的腐蚀、氧化，干燥一般采用烘干、压缩空气吹干的方式。通过通风的方式干燥，应考察干燥的时间较长造成的不良影响。
问题123：设备洁净后干燥保存可以减少微生物的滋生，请问有什么方法可以，用于口服液体制剂密闭管路的干燥？
答：根据工艺需要决定是否需要干燥。如需干燥的，可釆用经过滤的压缩空气吹干。
问题124：小件的清洁及生产用具的干燥，我们用吹风机吹干，可以吗？
答：不得采用吹风机吹干，直接接触产品的设备内表面，易产生悬浮粒子。可采用洁净的压缩空气吹干。
【第八十六条】用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
问题125：设备使用日志就是设备使用记录吗？
答：不仅是使用记录，使用日志强调的是能够按时间追溯，采用日志方式连续记录设备的使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号。企业可根据自身的设备管理方式来设计记录方式。设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。
问题126：每台设备都必须填设备使用日志吗？还是只要填写关键设备？如空压机是否需要填写？
答：“用于药品生产或检验的设备和仪器”都要求有设备使用日志，而其他设备应根据其使用目的确定是否需要建立使用日志。空压机应写，特别是制备直接接触药品的压缩空气的压缩机。
点评：关鍵设备应该建立使用日志，记录设备的运行、维修保养、校验等信息便于设备管理和追溯查询。
【第八十七条】生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。
问题127：生产设备应有状态标识，未提到检验设备的状态标识管理，是否可以只对异常状态给予标识？如“故障”“报废”，不用标明其“运行”或“清洁待用”等。
答：检验设备一般情况只需标识“校准”状态，不用标明其“运行”或“清洁待用”等。“停用”“故障”“报废”应标明。
点评：检验设备应标明校准期间和状态。如果是限制使用的，对限制范围应予以明确标识；如果设备在校准期间发生故障、偏离应贴“禁用” 标示。设备因为各种原因长期停止使用的应贴“停用” 标示。
【第九十条】应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
问题128：如何理解“校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围”？是指生产前的校准还是定期校准。
答：定期校准。
点评：设备的使用范围可能超出企业的实际使用范围，执行校准时仅需考虑覆盖企业的使用范围不必覆盖设备自身的使用范围，此要求针对的是定期校验，企业可根据自身情况确立使用前的校准范围或校准点。
问题129：关于校验，是否需要对仪器进行相应分类，以便采取不同级别的控制，并通过不同标签予以识别？一些容量瓶、试管、滴定管的校验由企业高级化验员负责校验是否可以？
答：通常情况下，企业根据校验仪器的重要程度将其进行分类管理。
【第九十一条】应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。
问题130：较大不锈钢罐的称重系统在每次使用前进行校“零”，算不算校准？如不算， 每次都要用砝码去校准吗？用多大的砝码去校？
答：对较大不锈钢罐的称重系统应该通过定期确认来确认其称量的准确性。日常可以通过校零进行校准。
点评：日常使用可通过先在罐内放入一定量的水，通过称重系统称重，然后将水放出称量其重量，进行复核校准。复核重量的选取应根据罐的大小、工艺要求的精度确定，也可进行多点复核。
问题131：对于检验仪器及天平，是不是每次使用都需要校准？校准后可以有一定周期吗？
答：应依据企业的校准管理要求确定校验频次和方法。通常情况下天平要求每天或每次使用前进行校准。
点评：天平作为精密仪器易受外界影响，同时称量数据是后续实验的基础，称量数据的准确性至关重要，所以除周期性的校验外至少需要进行日校，以复核天平的准确性，日校还可以及时发现天平的故障，减少追溯、调查区间和工作量。如果设备保持开机状态且状态稳定，可以仅进行日校，以下实验室设备通常需要日校：pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态，如：HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。
【第九十二条】应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
问题132：化验室玻璃量具的校验，自己企业可以进行吗？
答：对于非国家强制检定的玻璃器具，企业可以自行根据制定的校验规程进行。对于已经列入国家计量法规中强制检定的玻璃器具必须由外部有资质的计量单位进行校验，如：省市级的计量院、计量所。
点评：企业可以依据国家计量管理法规建立计量校准管理体系，对计量员进行培训和考核，颁发上岗证，完成校验工作。
问题133：企业是否可以购买标准计量器具，自行校验计量器具？
答：按照计量法规，需要强检的送法定计量部门校验。非强检的企业可以自行校验，所用标准计量器具应送外部校验。
点评：按照计量法规，需要强制检定的需送法定计量部门校验，非强制检定的企业可以自行校验，所用标准计量器具应当送法定计量部门校验。企业可以依据参照国家计量管理法规建立校准管理体系，对员工进行培训和考核，颁发上岗证，完成校验工作。
【第九十三条】衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。
问题134：在设备部分提到的校验标示，红色和绿色两种颜色用在设备的什么时间？绿色和白色标识使用时的区别是什么？
答：企业自定。通常情况下，红色表示不合格，绿色表示合格，白色一般表示准予使用。
点评：红色一般标示不合格、禁用等禁止性信息，绿色标示合格、正常、安全等信息，对需校验的设备表示在校验周期内正常使用时设备的显示准确可信，白色一般表示准予使用，表示设备、仪表仅用显示并不要求准确，贴白色标示的设备一般可以不进行周期性校验，例如一些显示液位的U 形联通管，仅用于粗略显示是否有液体和大概的液位，浮子式流量计仅显示有流量或粗略的流量。
【第九十五条】在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检査应当有相应的记录。
问题135：规范中说到的自动或电子设备的校准和检查，在实际情况中会遇到一些不好拆装的装备，比如由PLC（ Programmable Logic Controller，可编程逻辑控制器）控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类仪器可否用其他的比对法？
答：可以采用比对法，还可以采用定期的设备确认、工艺验证等方法来评价不可拆卸的仪器仪表的准确性。这些方法都应建立相应的SOP，并且相关人员应经过培训。
【第九十六条】制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
问题136：口服中药制剂的用水可否使用饮用水？
答：中药材的前处理和提取可以用饮用水。口服中药的制剂生产用水应为纯化水。
问题137：口服中药制剂使用纯化水的话，电导率应为多少？
答：执行《中国药典》的规定。
【第九十七条】水处理设备及其输送系统的设计、安裝、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
问题138：集团内部共用的水系统分别供应两个公司，是否两个公司都需要验证？
答：是。因为至少管路是不同的。集团内部共用的水系统验证必须包括两个公司的所有储罐、管路及用水点。
点评：子系统需要分别验证。
【第九十九条】纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
问题139：如果注射用水不采用70℃以上保温循环，应如何证明其可行性？用验证可以吗？是否通过21天的验证证明其在常温下循环，且水质符合质量要求即可？
答：可以，采取的其他方法要能够防止微生物的滋生，并经过验证。但还是建议采用规范确定的方法。
点评：GMP规定采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的，低于70℃保温循环，水质不合格的风险很大，所以不推荐使用。
问题140：若生产不能连续，期间停产一个月，纯化水罐不存水可以吗？
答：可以。
点评：水系统及纯化水罐停用期间应排空，再次使用前应彻底消毒灭菌，检验合格后方可继续用于生产。
问题141：80℃以上易产生锈红，那条款中70℃以上，不包括80℃吗？还是“70℃以上”？是否可以理解为70—80℃？
答：控制在超过70℃的水平即可，不宜采用接近80℃的温度。
问题142：制药用水（注射用水）采用了70℃循环保温，是否可以有效抑制微生物的生长繁殖？日常监测中微生物控制频次是否可以适当減少 ？
答：监测的频次可以根据验证和日常监测结果来确定。
点评：必须有完整的验证数据支持以及风险分析、风险评估、风险控制手段，同时还应回顾历史数据，合理确定控制频次。
问题143：注射用水可采用70℃以上保温循环。问题是：这是一个技术标准，但是写在规范里，是不是可以认为只要达到了70℃以上保温循环，注射用水系统就可以不进行验证了？
答：不对，70℃以上保温循环只是手段之一，不能保证其他环节，所以不能替代验证。
问题144：对于注射用水系统，现在要求采用70℃以上保温循环，是否表示85℃以上保温存储不能采用（仅针对贮罐采用85℃以上保温 ）。
答 ：通常情况下应采用通行的70℃以上保温循环，如果釆用85℃以上保温存储等其他方式应经过验证。 点评：一般釆用70℃以上运行的较多，温度越高运行成本就越高，企业应综合考虑。
问题145：制水系统的纯净水和注射用水，用紫外线消毒等方法是否可行？若不行，应该用什么方法消毒？
答：紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒不可行，可采用巴氏、过氧 化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。
【第一百条】应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
问题146：对原水水质进行定期监测，是企业自己检测吗？如果是，检测哪些指标呢？
答：企业自己定期检测，自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况，以避免对饮用水的生产带来不利影响。
问题147：如果饮用水直接用自来水是否不要求定期检测？
答：要求定期监测。
点评：一般检测周期为每季度一次。
问题148：蒸馏水机出口的水是否检测？
回答：需要。
点评：蒸馏水机出口的水应检测。虽然蒸馏水机出口的水微生物指标风险可能不大。但是，理化指标受到的影 响应通过验证和监控予以确认。如：电导率、重金属、不挥发物等指标可能会受到设备、环境的影响。
【第一百零一条】应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
问题149：制药用水微生物污染达到警戒限度时，应当按照操作规程处理。请问警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定？
答：警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内；超出瞀戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度，应密切关注水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，不必采取纠偏措施。
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