FDA警告信：工艺验证、清洁验证不充分，质量管理体系存在漏洞
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加菲 这家伙很懒，还没有设置简介
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2021年8月2日，美国食品和药物管理局（FDA）检查了Indiana Chem-Port药品制造厂，FEI 3005564386，位于印度古吉拉特邦巴罗达Makarpura的349 GIDC工业区。
本警告信总结了其原料药（API）生产严重违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）的情况。
由于生产、加工、包装或储存的方法，设施或控制不符合CGMP，其药物根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 第501(a)(2)(B)节中被认为掺假。
在FDA的检查过程中，调查员观察到了具体的违规行为，包括但不限于以下内容。
1. 未能确保与API接触的设备表面不会改变API的质量，使其超出官方或其他既定规范。
未能确保用于生产API的设备适合其预期用途并得到妥善维护。例如：
•在标记为清洁设备（包括XX容器和软管）的产品接触表面上观察到类似锈迹的残留物。
•XX桨叶上使用了胶带，以防止螺钉上的黑色物质污染API等。
此外，由于缺乏对制造和质量控制实验室设备的验证程序，目前XX API的制造和测试均在不合格的设备中进行。
该公司回复表示，类似锈迹的残留物不可能是锈迹。FDA认为该反应不充分，未能确定XX容器和软管上褐色残留物的来源。回复没有充分说明设备的不良状况和破损状态，这会增加异物污染 API的风险。特别是在API拟用于生产无菌注射药物产品的情况下。
作为回复，FDA要求提供：
• 计划对设施和设备实施日常、警戒的运营管理监督的CAPA。除其他事项外，该计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基础设施进行技术升级，并改进持续管理审查系统。
• 提供计划以确保设备具有适当的设计、足够的尺寸以及适合其预期用途的放置。该计划应包括确保设备的产品接触表面不会改变中间体和API质量的CAPA。
2. 未能证明满足其API预定质量属性的制造过程具有重现性。
FDA表示该公司未能验证API的制造过程。该公司称，没有验证API的制造过程是因为这些批次是按客户订单生产的。但FDA表示该公司在没有正当理由或变更控制的情况下对制造过程进行了多项更改。例如，更改了XX水和XX添加的量。
有关FDA认为适当的方法验证要素的一般原则和方法，请参见FDA的指导文件“工艺验证：一般原则和惯例”https://www.fda.gov/media/71021/download。
工艺验证评估一个流程在其整个生命周期内的设计合理性和控制状态。每个重要阶段必须设计和控制制造过程，以确保原材料、中间材料和成品药物达到预期的质量。
性能确认（PQ）研究决定是否已建立初始控制状态。在商业分销之前，必须进行成功的PQ。此后，有必要对影响工艺性能和产品质量的不确定因素进行持续的监控，以确保在整个产品生命周期内保持稳定的制造运营。
未能实施充分的工艺验证可能导致对工艺变量的理解不足或无法察觉质量的浮动，这会增加药品质量缺陷的风险。
作为回复，FDA要求提供：
• 一项整改计划，以更好地确保在所有药品的整个生产生命周期中进行持续的管理监督。提供更多数据驱动和科学合理的程序，以识别过程可变性的来源并确保制造操作符合适当的参数和质量标准。这包括但不限于评估设备对其预期用途的适用性、确保输入材料的质量、确定对每个制造过程的步骤进行控制的能力和可靠性，以及对工艺性能和产品质量的持续监控。
• 验证计划的详细摘要，以确保在整个产品生命周期中处于控制状态，包括相关的程序。描述工艺性能确认（PPQ）计划，以及对批次内和批次间变化的持续监控，以确保持续的控制状态。
• 为每个已上市药品执行PPQ的时间表。
• 包括工艺性能协议，以及设备和设施确认的书面程序。
• 为设计、验证、维护、控制和监控每个制造过程提供详细的计划，包括对批次内和批次间变化的警戒监控，以确保持续的受控状态。此外还包括设备和设施的确认方案。
• 对中控和取样操作进行全面、独立的评估，重点关注可能引入变化的每个上游过程步骤。提供整改计划以改进：（1）过程中的变更检测；（2）上游控制；（3）抽样方案。
• 提供更新的XX API的主批次记录。
• 为其分散的XX API提供独立的风险评估，这些API可能受到制造过程中变更的影响而没有进行充分评估。
3. 未能充分验证设备清洁和维护的书面程序，以及未能为清洁设备及其用于API生产的放行建立充分的书面程序。
未能按照验证主计划的要求充分验证其非专用制造设备的清洁过程。在检查期间，你们没有提供非专用设备的书面清洁程序。设备操作员表示，他们在没有遵循程序的情况下清洁了设备。FDA认为无法保证其设备已充分清洁以防止其他产品的交叉污染。
作为回复，FDA要求提供：
• 对清洁验证程序进行适当的改进，特别强调在药品生产操作中纳入被确定为最坏情况的条件。这应包括但不限于所有最坏情况的识别和评估：
o 毒性较高的药物
o 药效更高的药物
o 在其清洁溶剂中溶解度较低的药物
o 具有难以清洁的特性的药物
o 最难清洁区域的擦拭位置
o 清洁前的最长停留时间
此外，描述在引入新制造设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。
• 更新的标准操作程序（SOP）的摘要，以确保有适当的程序来验证和确认产品、流程和设备的清洁程序。
• 对清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物的标识、可能清洁不当的其他制造设备，以及交叉污染产品是否可能已被放行以供分销的评估。评估应识别清洁程序和执行的所有不足之处，并涵盖用于共线生产的每件制造设备。
• 一项基于对清洁计划进行回顾性评估的CAPA计划，包括对清洁过程和执行的适当整改措施，以及完成时间表。提供设备清洁在生命周期管理过程中已发生漏洞的详细摘要。描述对清洁计划的改进，包括：提高清洁效果；改进对所有产品和设备正确执行清洁的持续验证；以及所有其他需要的整改措施。
4. 未能设计书面的、持续的稳定性测试程序来监控API的稳定性特征，并使用测试结果来确认适当的储存条件和复验/失效日期。
FDA认为该公司未能为API实施足够的稳定性程序。例如，缺乏适当的稳定性协议。该公司通过测试一批（批次XX）的储备样品确定了XX API的当前XX复验日期。该批次生产于2016年，存放在未控制湿度的样品储备室中。尽管其复验日期基于此批次，但销毁了与批次XX相关的批次记录。
此外，该批次记录在其仍在美国分销时已被销毁。FDA认为缺乏足够的科学数据来确保XXAPI将在其声称的保质期和储存条件下保持其质量属性。这可能会对客户使用其API制造的药物质量产生不利影响。
作为回复，FDA要求提供：
• 一项全面、独立的评估和CAPA计划，以确保其稳定性计划的充分性。该整改计划应包括但不限于：
o 稳定性指示分析方法
o 在允许分销之前，对已上市的密闭容器体系中的每种药品进行稳定性研究
o 建立一项持续性验证计划，每年增加每种产品的代表性批次以确保保质期声明仍然有效
o 详细定义每个试验点（时间点）要测试的特定属性
• 描述其整改的稳定性计划中包含以上及其他要素的所有程序。
5. 没有独立于生产的、履行质量保证（QA）和质量控制（QC）职责的质量部门（QU）。
其QU缺乏足够的职责和权限来确保可靠的操作。QU未能确保其工厂有良好的文件体系，证明如下：
• 发现批量制造生产记录的页面被撕掉
• 在非官方研发实验室发现大量已签名和部分完成的批记录缺少“受控副本”印章
• XX API的XX批次仍在美国分销时，该公司销毁了批次记录，其中包含制造和分析记录，还销毁了批次保留样品。
FDA认为该公司有责任为其API在重新测试期内建立并遵循适当的记录保留程序。
作为回复，FDA要求提供：
• 一项全面的评估和整改计划，保证QU能够有效运作的权力和资源。评估还应包括但不限于：
o 确定该公司使用的程序是否稳健和适当
o 在整个生产运营过程中提供QU监督，以评估规程的正确执行情况
o 在QU做出处置决定之前，对每批产品及其相关信息进行完整的最终审查
o 监督和批准调查并履行所有其他QU职责，以确保所有产品的特性、规格、质量和纯度
• 最高管理层如何支持质量保证和可靠运营，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的制造/质量问题并确保持续的受控状态。
• 对整个制造和实验室操作中使用的文件系统进行全面评估，以确定文件执行不足的地方。包括一份详细的CAPA计划，全面纠正该公司的文件执行，以确保其在整个运营过程中保留可追溯、清晰、完整、原始、准确、同步的记录。
FDA表示该公司的质量体系不能充分确保数据的准确性和完整性，以支持其生产药物的安全性、有效性和质量。有关建立和遵循符合CGMP的数据完整性实践的指南，请参阅FDA的指导文件数据完整性和药物CGMP合规性，网址为https://www.fda.gov/media/119267/download。
FDA强烈建议该公司聘请一位合格的顾问来协助进行整改。
作为回复，FDA要求提供：
• 对数据记录和报告的不准确程度进行全面调查，包括分发到美国的药物数据审查结果。包括对数据完整性失效的范围和根本原因的详细描述。
• 对目前所观察到的缺陷对药物质量的潜在影响进行风险评估。该评估应包括，分析因数据完整性失效影响的药物放行对患者造成的风险，以及分析正在进行的操作带来的风险。
• 该公司的管理战略，其中包括全球CAPA计划的详细信息。详细的纠正措施计划应描述公司打算如何确保其生成的所有数据的可靠性和完整性，包括微生物和分析数据、制造记录以及提交给FDA的所有数据。
药品注册违规
根据2021年8月2日至7日获得的信息，无菌成品XX的检查和药物应用数据，印第安纳化学港(FEI 3005564386) 已被确定为用于生产成品药的XX API的制造商。根据该法案第510(i)(1)条(21 U.S.C. § 360(i)(1))，Indiana Chem-Port 必须每年通过电子方式提交其拥有或经营的每个机构的注册信息，这些机构从事在美国进行商业分销的药物的制造、制备、传播、配制或加工。印第安纳化学港尚未满足其注册要求。因此，根据FD&C法案[21 U.S.C. 352(o)] 第502(o)条，该机构生产的所有药品都贴错了商标。
此外，根据检查时获得的记录，Indiana Chem-Port (FEI 3005564386) 在美国生产用于商业分销的药物，但尚未在FDA适当列出。
没有以Indiana Chem-Port (FEI 3005564386) 的名称或标签代码向FDA提交药物清单。根据经修订的FD&C法案第510条和21 CFR (21 U.S.C. 360(j)(1), 21 CFR 207.17 and 207.41)，所有为美国商业分销而制造、制备、传播、配制或加工的药物必须在FDA中列出。未能正确列出的药品是被禁止的，这将导致药品贴错标签。(21 U.S.C. 331(p) and 352(o))
其他API CGMP指南
在确定API的制造是否符合CGMP时，FDA会考虑ICH Q7中概述的期望。有关API生产的CGMP指南，请参阅FDA的指导文件Q7 活性药物成分良好生产规范指南，网址为https://www.fda.gov/media/71518/download。
CGMP顾问推荐
根据在该公司发现的缺陷性质，FDA强烈建议其聘请有资格评估公司运营的顾问，以协助其满足CGMP要求。FDA提醒使用顾问并不能免除公司遵守CGMP的义务，公司的执行管理层仍负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续遵守CGMP。
FDA于2021年12月13日将该公司置于进口警报66-40中。
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