第七章    确认与验证 【第一百三十八条】企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。   问题248：确认或验证的范围和程序应当经过风险评估来确认。是不是每一个确认或验证都需要做评估？IQ/OQ/PQ都需要做评估么？ 答：风险评估的对象应该是复杂的系统，工艺或设备，因此不是每个IQ/OQ/PQ文件都需要做风险评估。 点评：确认与验证中应用风险评估的目的是鼓励企业采用风险管理的工具，去识别待确认的设备或验证的系统或工艺的关键点，也就是风险点，进而在验证中重点去确认或验证这些关键点。对于设备可以采用风险管理工具进行系统影响评估；对于系统或者工艺科采用FMEA（失败模式与影响分析）和CPP（关键工艺参数/步骤）等工具。   【第一百四十条】应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： (一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； (二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； (三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； (四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；   问题249：现生产厂房均由资质的设计院设计，企业是否还应对设计院设计的图纸进行确认？如需确认，确认范围是什么？因设计上有工艺、暖通、消防、结构、土建等不同专业，一般企业没有能力确认。另外，如果企业有能力可否自行设计？ 答：需要对其设计方案或图纸等进行确认，确认的范围是其设计是否符合URS以及相关法规的要求，这个确认是不是确认它的设计是否能达到URS的要求，而是确认设计方案是否涵盖了所有URS中的关键要求，银耳一般企业都有这个能力。企业是否能够自行设计应符合国家相关的法规要求。 点评：往往厂房设计的确认通常是设计单位按照企业提出的各种需求及相关法规要求，提出设计方案和施工图，由企业确认。如：2010版GMP的要求是否已经涵盖在设计部门的设计文件中，以防止供应商对某个具体需求的遗漏或者，某项设计标准达不到法规要求。   问题250：在工艺验证时，是否西药对规定参数的上限和下限各自进行验证以保证在参数范围内都能保证生产一致，还是可以对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证？但往往不能明确哪个是最差条件？ 答：确定最差条件需要对企业对工艺相当了解的部门进行，如研发或者技术部门，比较复杂的制造部分的工艺通常在产品研发企业阶段的最后也就是在正式工艺验证前已经完成。通常不强制在工艺验证时进行挑战实验。规定的参数的上限和下限，一般不是最差条件。规定的工艺参数的上限和下限应该确认。 点评：确定的参数较多的生产工艺中的最差条件往往比较困难，参数的上限或者下限并不是一定是最差条件，整个生产工艺的最差条件通常在工艺的研发过程中确定的。因为如果在生产过程中使用极限参数生产或验证对设备来说是一种挑战，很容易造成设备故障或过早损坏，而且正常生产状态下基本不会遇到这些苛刻、极限的生产条件，所以不强制在工艺验证时进行挑战实验。   问题251：厂房、设施、设备的验证是否可以由供应商完成？比如空气净化系统，由系统的设计方进行验证和确认，完成相关文件，这些文件再经厂家批准。是否可以接受？验证和确认文件是全英文的，是否可以？ 答：厂房、设施、设备的验证可以由供应商与企业共同完成。如果采用供应商同的文件，仅由企业批准是不够的，企业还必须对这些文件进行审核。对于供应商提供的全英文文件，企业必须真正了解和确认其内容，并且需要单独起草中文版的报告对其严重或确认状态进行总结。 点评：由于供应商通常对待确认或严重的设备非常了解，这有利于制定充分的和有意义的测试项目和制定测试标准。但是由于供应商不了解制药企业的工艺特性及相应的参数范围，所以不管怎样仍需要确保从供应商得到的验证文件获得企业相关技术及法规人员的审核和批准，确保其符合企业的要求。   【第一百四十一条】采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品   问题252：本条“每个批量都必须做验证”，其中批量的界定是怎么把握？比如投料量做了4吨的验证，如果再投料2吨、3吨、5吨是否都要做验证？批量的界限如何掌握？ 答：通常每个批量均应进行工艺验证，验证批量应依据实际能够代表正常生产工艺的批量界定。工艺验证必须考虑设备的能力。 点评：现在只要企业的发展不应该再延续过去“以销定产”的模式，而应该根据产品的工艺特性、设备的生产能力来制定每个产品确定的批量进行验证，而后安装该批量进行正常的重复性生产。   【第一百四十二条】当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 问题253：“生产工艺变更应当进行确认或验证”，处方调整、变更应报备，那工艺参数如颗粒、水分控制范围调整、过筛目的调整等工艺参数的变更通过企业自己验证后执行即可，还是要上报批准变更后才能用？ 答：是否还要上报基于调整后是否还符合或涵盖在原注册批准的范围内。如果超过了原来注册的范围或者同原来注册的不一致，需要上报批准。 点评：关于工艺中哪些项目变更需要上报批准，详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市重要变更研究技术指导原则》等相关法规。   问题254：规范中讲到再验证内容，请问质量标准变更后（如从2005年版药典升级为2010年版药典标准）是否需要进行产品工艺再验证？ 答：仅仅是质量标准变化，工艺未改变，无须对工艺进行再验证。如果是质量标准变化带来了工艺的变化，需要再验证。 点评：对于工艺的再验证，不是所有的工艺变化都需要进行再验证，企业需要仔细地评估该变化是否足以影响和改变工艺的验证状态，或是法规要求再验证。如果一些细微的变化不影响工艺的验证扰态，无须进行再验证，只需要进行评估即可。   问题255：原辅料供应商变更，如何进行验证？仍是做三批产品验证么？ 答：原料和关键辅料供应商（这里指生产商）的变更需要进行至少三批产品的工艺验证，非关键辅料的供应商基于评估解决问题。 点评：关键辅料的选择基于该辅料在工艺中的特性来决定，通常如防腐剂、崩解剂等视为关键辅料，有些时候占处比重很大的一些填充辅料对工艺也有很大的影响。此种情况下也应考虑这类非功能性的辅料。此外需要严格遵守国家局颁布的相关法规，如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药品变更研究的技术指导原则》。   问题256：企业对影响药品制备因素的变更，应当进行验证或确认，如果物料包材的产地发生变化，需要进行几批产品的工艺验证？ 答：如果包材的变化影响到关键工艺参数及产品质量，需要进行至少三批包装工艺验证。 点评：有时或者很多时候，包材供应商的变化（包括产地的变化）可能会引起包装工艺中一些参数的变化，如机速、热合温度（泡罩包装）变化，甚至可能会引起成型后包装的密封性，所以通常需要进行三批产品的工艺验证，产品还应进行持续稳定性考察。   问题257：根据《消毒技术规范》（2002年版）安装规定照度的紫光灯后，是不是还需要进行验证？ 答：需要进行验证。 点评：可以采用一定浓度的生物指示剂，在规定的紫外灯照射一定时间后，测定残留微生物的方法进行。   【第一百四十三条】清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。   问题258：小容量注射剂生产，终端灭菌工艺，国内生产企业用于除菌过滤器的滤芯大多重复使用。为确认重复使用次数，需进行相关验证，这类验证需要涵盖哪些项目和哪些内容？ 答：首先企业应根据产品的工艺特点来决定是否可以重复使用过滤器。 1、下面的情况除菌过滤器反复使用具有很大的危险：生产高污染产品（容易长菌）；具有挑战性的工艺条件（高压差、高温、长时间）；在清洗过程中使用复杂清洗剂等。 2、如果根据评估，风险可以被接受。相关的验证应包括：溶液微生物负荷的确认、过滤器灭菌过程的确认、过滤器反复使用后相容性实验（包括产品及清洗剂）、析出物、截留性能、清洁验证等。   问题259：原料药专用生产设备（单一品种）清洁验证时，是否要测残留量？目测残留量可否？ 答：无需进行化学残留测量，只需目测洁净及对区域设备的微生物监控。如果中间产品或API（活性成分）的长期残留可能降解。产生有害物质，对此应进行检测。 点评：通常清洁方法的验证需要测试三种残留： 1、清洁前产品或API（活性成分）的残留； 2、清洁剂的残留（如清洁过程中使用）； 3、微生物的检测。 如果上述清洁过程中使用到清洁剂，需要额外进行清洁剂残留的检测。   问题260：固体制剂多产品用同一设备生产，清洁验证该如何做？相互之间检测哪种残留？多产品前、后生产都是无序的，当更换品种时，是否都要检测各种残留？ 答：对于相同清洁方法的产品需要计算残留限度，选择标记化合物进行残留限度的检测，如果在计算残留限度时采用矩阵的方式可以解决日后无序生产的问题，清洗验证完成后的日常更换品种时，无需进行检测。 点评：对于相似生产工艺、相似产品、相同清洁方法的验证可以采用选择标记化合物的方法，所谓标记化合物就是在多个共线生产的制剂产品中依据其活性成分的毒性、溶解度、清洗特性等选择一个产品，该产品代表着对清洁方法的最大挑战。由于在正常的生产过程中，是按照订单来安排品种生产的，所以需要在清洁验证过程中采用矩阵的方法，选择标记化合物相对应的最严格的限度作为清洁验证的限度以满足日后的无序生产。   问题261：清洁有效期（器具、设备、工衣）是否必须验证？ 答：清洁有效期需要验证，清洁的有效期限应连续验证三次以上。一般清洁完成后，每间隔一定时间是清洁取样的另外的类似最难清洁的部位采用棉签法取样或冲洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准，即为清洁的有效期。   问题262：关于清洁验证问题：如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均没有改变，还需要做清洁再验证么？ 答：需要。通常做法，对清洁程序进行评估，根据不同的清洗方式和设备特点以及工艺要求确定再验证周期。 点评：由于目前绝大多数的清洁采用的是手工清洁，对人员的操作要求极高，重复性较差，为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证，但是该验证不需要重复三次，只需要进行一次确认即可，以确认清洁方法的有效性。   【第一百四十四条】确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。   问题263：回顾性验证与产品质量回顾分析如何区别？ 答：回顾性验证是验证的一种方法，产品质量回顾除了包括验证状态的回顾外还包括很多项目。 点评：回顾性验证和产品质量回顾是两个概念。回顾性验证是验证的一种方法，是验证范畴的概念。回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础、旨在正式生产工艺条件适用性的验证。 产品质量回顾分析是质量保证的一种方法，按照2010版GMP第二百六十六条规定至少回顾12项内容，相关设备和设施的确认状态只是其中的一项内容。     【第一百四十六条】验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。   问题264：每年生产1～2批的产品如何做工艺验证？验证方法用什么？ 答：工艺验证的前验证和同步验证，前验证需要预先完成连续三批后，才能进行正式生产。对于同步再验证，需要进行至少三批工艺验证，在确保设备性能、工艺、原辅料等不变的情况下，允许每批生产结束后，按工艺验证方案的要求，整理好该批资料，如符合要求，放行该批次产品，直至累计三个批次后完成再验证报告。如前验证采用同步验证的方式，需要预先完成连续三批的工艺验证，才允许三批产品放行。 点评：前验证系指在任一工艺、设备或方法等正式使用前按照预定验证方案进行的验证，其适用条件：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。 同步验证系指在正常工艺运行的同时进行的验证，运行产品逐批放行。由于此类验证的风险较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。欧盟GMP规定的适用条件： 1、生产批数有限； 2、不经常生产； 3、已验证过的工艺发生变更。