答：从D级升到C级，实际上增大污染的风险，应考虑浓配的粉尘污染给C级区带来潜在的污染风险。  

问题460：灌装间和轧盖间是否必须设置缓冲间？ 答：采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差，不需要设置缓冲间。 问题461：洗瓶工序，因洗瓶间比较小，将理瓶工序放到物料通道的气锁间可否？ 答：不可以。   

问题462：新设计的小容量注射剂车间有非最终灭菌和最终灭菌两个品种，是否要设计两条生产线？由于产量很小，能否设计一个非最终灭菌，最终灭菌产品过程按无菌生产控制？ 答：理论上可以，但实际操作难度大，成本高，不建议。  

问题463：非最终灭菌工艺生产的无菌原料药溶解过程的洁净度级别是C级（无菌附录中）还是D级？ 答：非最终灭菌工艺生产的无菌原料药溶解过程的洁净度级别应为C级。   

问题464：滴眼剂生产洁净坏境有何特殊要求吗？ 答：按非最终灭菌的无菌制剂要求。   

问题465：器具清洗灭菌的灭菌室可否直接与分装间A/B区相连？ 答：可以。   

问题466：双扉胶塞清洗后是否可以直接与分装间A/B区相连？ 答：可以。   

问题467：轧盖间的配制品可否通过“正压保护老鼠洞”传到中转间？ 答：可以。若轧盖在B级背景下应当采用缓冲间设施，以防止涡流。   

问题468：洁净度级别问题：我公司有一无菌药品（最终灭菌植入剂），生产工艺：原料药（非无菌）填充剂硅胶两端用硅橡胶黏合剂封口，最后用环氧乙烷灭菌。请问：该产品的生产在什么洁净度级别的环境下进行？在C级环境下可以吗？（注；本品为皮下植入剂。） 答：可以。   

问题469：输液生产中瓶粗洗和瓶精洗之间是否要设置缓冲间？ 答：不需要。现行设备多为联动线，没有必要设置缓冲。   

【附录1 无菌药品 第十四条】高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。   

问题470：主动式RABS（限制性进入隔离系统）对背景B级区气流有影响吗？ 答：如果RABS采用侧面回风，容易对B级气流产生干扰，企业应该慎重采用。   

【附录1 无菌药品 第十六条】隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。   

问题471：如果使用隔离器无菌操作，如何防范隔离器自身的污染？ 答：隔离器和手套箱等的完整性，隔离器的灭菌方法及验证等。   

问题472：对手套箱的理解，特别是RABS中对手套的作用不能很好的理解。 答：RABS是屏蔽式生产，手套长度尽量短，可以使用镊子，应该有光栅限制进入。又如手套进入时，设备应该停止生产。手套的密闭性可以用压力衰减或超真空氧浓度的方法进行检测。例如：通过加压后压力的衰减程度来判断。手套箱的局限性：适合理瓶，胶塞堵塞；不适合针头泵管的安装，对于粉针剂更不适合；有很多动作，例如精密调整也不适合。所以手套安装的位置就非常重要，要符合人机工程学的研究结果。   

【附录1 无菌药品 第十九条】洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。   

问题473：洁净区（中药固体制剂中药液体制剂）的人员密度限度为多少？ 答：4～6平方米/人。 点评：主要考虑每个人的平均新风量。《采暖通风与空气调节设计规范》GB50019—2003中第3.1.9条第2款：工业建筑应保证每人不小于30m3/h的新风量；《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457—2008中第9.1.3条第2款：洁净室内每人新鲜空气量不应小于40m3/h。   

【附录1无菌药品第二十三条】应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。   

问题474：国内大部分企业在生产车间内使用的手消毒剂都是75%的乙醇，没有别的代替更换的消毒剂，请问长期使用是否会有某些耐受菌的产生，我们应该如何解决？ 

答：

1、手套消毒使用75%乙醇是一种比较好的方式，因其易于挥发而且残留水平得到公认； 

2、由于异丙醇的杀菌效果要比乙醇高，国外也使用异丙醇作为手套消毒剂； 

3、乙醇和异丙醇这两种消毒剂，没有必要轮换，选择一种即可； 

4、无论在洁净室中使用何种消毒剂，从作用机理上讲都不会产生所谓的耐药菌。比如，醇类本身就不能够杀灭芽孢微生物，这是由其作用机理决定的，因此对仅使用醇类消毒剂的环境而言，如果检出芽孢，则应该考虑设施和人员行为等因素，必要时可以更换髙效的消毒剂。   【附录1 无菌药品 第二十四条】工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进农领内，应当戴□罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖□应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。   

问题475：D级区未要求带口罩，如何理解？ 答：应当佩戴口罩。 点评：在药品生产活动中“人是最大的污染源”，在物料暴露的生产和接触药品的生产过程中佩戴口罩以防对物料和药品的污染。   

【附录1 无菌药品 第二十六条】洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。   

问题476：用具和无菌衣灭菌可以用同一台灭菌柜吗？ 答：可以，但灭菌工艺验证应考虑混合装载方式和有效包装。如同时灭菌，应防止可能的交叉污染，也可以采用同一台灭菌柜分次灭菌。   

【附录1 无菌药品 第三十条】应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。   

问题477：C、D级以及C级背景下的A级送风的人员更衣程序及更衣室能否共用？ 答：不同洁净级别的更衣要求不一样，所以更衣程序不一样，更衣室设计也有区别，更衣室后段不能共用。   问题478：洁净区缓冲间的洗手设施（水龙头、干手器、消毒器）与人员数量有定量比例关系吗？比如每15人配一套洗手设施？ 答：《工业企业设计卫生标准》GBZ1—2010规定，制剂车间约30～40人一个水龙头。 点评：应当根据洁净级别的不同确定比例关系，应当能够保证所有人员在规定的时间（如半小时内）进入生产区域。计算时首先要确定个人的洗消时间。   问题479：附录1无菌药品第三十条规定应当按气锁方式设计更衣室，怎么理解？是更衣的不同阶段分别都做成气锁间，还是在最一间做成气锁间？ 答：气锁是指设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁的目的是在人员或物料出入时控制气流，一般具有很高的换气次数和较短的自净时间。因此，通过保持两个区域间的压差，有效地阻止空气污染。 点评：气锁间分为人员气锁间和物料气锁间，所以更衣是气锁间的一种功能。气锁间两侧的门不应同时打开，多个房间组成的更衣系统都应按气锁方式设计。   

【附录1 无菌药品 第三十三条】应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）  

 问题480：这条主要针对制药企业还是设计院？我们的理解是，应该是针对制药企业的。在GMP审查时，制药企业应向审查方提供证明所用气流方式不会导致污染风险。 

答：气流模型不仅证明空调，厂房和设备等硬件设施的设计合理性，而且也是实施规范和证明操作行为的必要手段。气流方式符合生产操作的要求，是制药企业和设计院共同的目标。在GMP审查时，企业应向审查方证明（如烟雾试验的录像）所用气流方式不会导致污染风险。   

【附录1 无菌药品 第三十五条】轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。  

 问题481：如何理解“抽风装置”的意思？ 

答：轧盖间会产生大量微粒，房间回风一般不能有效地排出所有微粒，仍然会有相当多的微粒残留对轧盖间产生影响。抽风装置应该附带有集尘装置（过滤器等），防止微粒扩散对房间及净化系统的二次污染。 点评：一般情况下，轧盖设备的局部排放比房间排放效果要好很多。   

【附录1 无菌药品 第三十六条】除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。   问题482：请问A/C级可否部分穿越C级? 答：可以。   

【附录1无菌药品第三十七条】生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。   

问题483：灌装机接触产品部件或器具如何做到无菌工艺组装和安装操作？ 

答：除了对操作人员的严格培训外，还应注意组装与灭菌方式。 点评：各组件应尽可能组装好，再灭菌。这种方法相对于各组件分别灭菌，再进行分别安装风险要小。但应注意灭菌效果的验证，并考虑辐照灭菌的可能性。   

【附录1 无菌药品 第三十八条】无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁浄度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。   

问题484：这条明确提出无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，即不能停机，且还要维持相应的洁净度级别，对空调设备和系统提出了很高要求。在实际工程中怎样实现？ 

答：无菌药品的空调应该连续运行，维持相应的洁净度级别，温湿度也应保证。 点评：可以设两套机组，50%开启，故障时一套停，一套100%开启。因故停机，要按偏差进行处理。   

问题485：空气净化系统因故短时间停止运行后重新启动是否必须进行验证或监测？ 答：因故短时间停止运行后重新后动，需进行偏差处理，根据产品类型、故障原因等因素，决定是否进行验证或检测。   

【附录1 无菌药品 第四十二条】进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气；但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。   

问题486：与药品直接接触的压缩空、惰性气体如何进行相应的取样和监测？按哪种标准具体执行？ 

答：取样和监测要采用减压和控流的装置。与产品暴露级别洁净要求相一致。 点评：有成熟的气体取样设备，按设备要求操作取样。   

【附录1 无菌药品 第四十三条】应当按照操作规程对洁净区进行洁净和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。   

问题487：2010年版GMP中，没有提及“消毒剂轮换”的说法，是否说“消毒剂可以不轮换”？ 

答：在无菌药品附录第四十三条中有以下规定，“一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。”洁净室中的微生物虽然不至于对消毒剂产生耐受性，但由于消毒剂的消毒效力等级和作用机理不同，轮换使用消毒剂的做法，对洁净室微生物污染控制更为有效，并已经广泛应用于制药业的实践当中。  

 问题488：老师说环境消毒剂的更换周期不能随便定，要有验证支持，而我们企业目前采用的是三个月，也没有什么数据支持，我想请问这个验证需要怎么做？从哪些角度来考虑？ 

答：消毒剂验证分为两种：消毒剂效能测试（Antimicrobial Effectiveness Test）和模拟现场测试。 点评：针对问题中的描述可以通过回顾环境监控的结果和历史数据，如果环境控制的结果经常出现不合格或经常检出同几类菌，且确认清洁过程没有异常及其他不明原因，就说明消毒剂选择不好，消毒剂更换周期不合适。反之说明现有方式合理。具体做法可以通过监测环境微生物的数量确定，如监测频次可设置为第一周每天测试一次，一周后每周测试一次，直至微生物数量达到设定的警戒指标。如在三个月时微生物超标，考虑安全因素，可将更换用期暂定为两个月，并通过验证证明其重现性。   

【附录1 无菌药品 第四十五条】必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染。   

问题489：洁净区的消毒一直是困扰使用方的难题。采用何种消毒剂比较合适？

 答：在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时也应该认识到没有一种消毒剂是完全理想的。目前大多数企业采用甲醛熏蒸的方式，缺点是，对人员的毒性大，残余量比较难测试。 点评：越来越多的企业采用过氧化氢和过氧乙酸的喷雾方式（VHP），干雾或者蒸汽。灭菌效果可以验证，残留量容易测试。   

问题490：洁净厂房大消毒已采用臭氧消毒，是否需要再增设甲醛熏蒸进行交替使用？ 

答：须进行验证。只要臭氧消毒能达到预期效果，则不需要增设甲醛熏蒸。 点评：如果现有消毒方式可以保证环境监控合格则无需再增设甲醛熏蒸；如果现有消毒方式无法保证环境监控合格，应考虑验证臭氧消毒和甲醛熏蒸交替使用的方式。现在一般采用双氧水喷洒等消毒灭菌方式。   

【附录1 无菌药品 第四十七条】无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： 

（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 

（二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

  {三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 

（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。   

问题491：无菌原料药培养基模拟试验是否必须做？ 答：无菌原料药参照无菌制剂管理，应该进行培养基模拟灌装验证。 

点评：并应注意以下问题： 

1.对于开放系统，企业最好选择分段式模拟方案，以利于寻找污染来源； 

2.应密切关注模拟过程中使用的抑菌溶剂和抑菌工艺条件； 

3.应根据最终成品的最大分装剂量制定验证可接受标准。   

问题492：培养基模拟实验中用到的培养基，要做哪些适用性检查？ 

答：应考虑以下实验或以下实验的一部分：无菌性试验，促生长试验，灭菌适应性、流动性实验、溶解性实验和观察适用性等。  

 问题493：人员在A级层流下，短时间、有规律的操作（如从灌装机上将灌装好半压塞的西林瓶转移到转运层流小车，从转运层流小车将半压塞的西林瓶转移到冻干机里）是否允许？ 

答：是否允许，取决于环境监控结果并进行培养基模拟灌装试验，关键暴露区必须设置监控探头。对于无菌操作，不是全密闭，GMP原意是不能有人直接去操作，除非是手套箱隔离了人才能进行，无菌转移需要靠先进的设施或设备去完成。无菌对接是无菌药品生产适应2010年版GMP的最难点，也是最关键点。 

点评：气流模型测试、环境监控结果等有利于判断污染发生的可能性。相对于小批量生产，大规模生产中采用人员介入的方式风险更大。