10月22日，浙江省药监局发7家药企的GMP飞行检查情况通报，如下： 一、 检查发现的问题： 1、个别检验人员岗位培训不到位。如高效液相色谱仪的使用，制附子（批号：20171001）含量测定项下，苯甲酰新乌头碱与相邻峰的分离度为1.289，未达到1.5的要求，且检验中配制的是混合对照品，未对相应各个成分做定位确认；企业对复方硫酸软骨素片（批号：170302、170303）同时进行含量测定时，紫外图谱中的测定数据未标明与其对应的产品批号。（第二百一十九条） 2、2017年度企业（DIR17—016、DIR17—028、DIR—30）3个偏差处理单显示部分纯化水使用点已超出（企业规定需氧菌总数超行动限50个、纠偏限80个要采取措施），但企业没有及时采取有效的预防和纠措施。 3、风险评估内容不够细化。如：固体制剂生产线多品种共线风险评估报告（QR—14—002）未对人员配备及培训情况、厂房产尘间防止污染措施等因素进行分析评估。（第十四条） 4、口服液体车间管制玻瓶物料转运从暂存间穿越十几米洁净区走廊无有效防止污染的措施。前处理提取车间在非洁净区收取挥发油无防止污染的措施；墙面霉斑和脱屑较严重；物料浸膏传递窗紫外灯已坏，且无使用记录。（第四十条） 5、洁净车间人员未按文件要求在空调净化系统静置30分钟之后进入车间。胃蛋白酶口服溶液（规格：200ml，批号：1711001）批记录中显示胃蛋白酶溶液配料搅拌时间为2017年4月19日，07:38-10:20，空调净化系统（液体）2017年度日常监测记录（编号：RC-EG-0048-02）中显示2017年4月19日开机时间为07:12，《洁净区卫生管理制度》（编号:SMP-UT-1007）中规定，开工之前应提前半小时开空调。（第四十八条） 6、口服液体车间灌装间无装量称量设施。（第七十五条） 7、猪胆粉薄荷脑软膏（批号：160701，数量：206盒）产品退货处理表显示企业于2016年8月18日发黑龙江九州泰康医药有限公司，企业退货接收日期为2017年7月10日，已超出企业退回产品标准操作规程（SOP—QA—0031）6个月规定，但企业未能按规定要进行部分产品检验。（第一百零三条） 8、企业对部分仪器自行校验，但不具有相关校验资质，如容量瓶，PC8MD溶出试验仪，ZB-1C智能崩解仪。（第一百三十九条） 9、文件修订欠及时。复方硫酸软骨素片成品质量标准（编号STP-QC-0013）中的氨基己糖含量测定计算公式错误，而实际复方硫酸软骨素片（批号：180101）原始记录中的计算公式正确。（第一百五十八条） 10、批记录设计欠规范，个别记录未体现。如复方硫酸软骨素片（批号：170301）中湿法制粒时的电流阻力未记录，附子浸膏（批号：170301）水提液浓缩工序的中控指标相对密度的检测无取样记录。（第一百七十五条） 11、原辅料仓库存放的24桶胰酶（批号：C01171006），入库后未出库使用，取样证显示取样6件，实际现场发现有4件贴有取样证。（第二百二十二条） 12、实验室特殊药品管理不规范，如吗啡、乌头碱对照品，与普通对照品共同保存，未采取特殊管理措施。（第二百二十七条） 13、中药饮片供应商（安徽井泉中药股份有限公司）按文件规定3年审计一次，最新现场审计日期为2014年7月18日，目前已过审计有效期；生化原料药供应商现场审计报告中未体现起始物料追溯情况。（第二百五十五条） 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。 二、 检查发现的问题： 1、企业质量管理体系未能有效确保产品质量可控（第五条）： （1）留样存在真实性问题：查看常温留样室，原辅料留样香茶菜（入库批号17121405）与成品留样香茶菜（产品批号17122601），性状无明显差异，被检查单位提供了这两个留样的台账和原辅料留样香茶菜（入库批号17121405）的留样销毁记录。质量部QC吴黎明描述，原辅料留样香茶菜（入库批号17121405）虫蛀（有留样观察记录），申请销毁，之后将成品香茶菜（产品批号17122601）装入原辅料留样香茶菜（入库批号17121405）袋中留样。 （2）成品放行未经严格审核：查偏差调查记录，鸭跖草（批号：18010601）因成品检验时杂质超标经偏差调查后进行了返工，但CAPA计划仅起草人签字，相关部门负责人均未审核签字，返工已完成，成品审核放行单为“无偏差”，且企业尚未建立返工管理程序；浙土牛膝（批号：18011302）因收率不合格开展了偏差调查，但CAPA计划仅起草人签字，相关部门负责人均未审核签字，成品审核放行单为“无偏差”。 （3）原药材未经严格控制管理：现场检查时，生姜（18010501）摊开摆放于原药材阴凉库，已多处长霉，货位卡显示剩余485KG（1月5日入库700KG，1月31日领用34.5KG，3月13日领用140KG，4月20日领用40KG），实际剩余215KG（工人描述为根据领用数量进行拣选，不合格原料退库）。经核实，该批次生姜分别于2018年1月31日、3月13日、4月20日领用后用于姜半夏（批号：18011702、18022606，均已检验合格后放行）,姜厚朴（批号：18041201，尚在生产过程中2、焦栀子、炒芥子、干蟾（砂烫）和炒蔓荆子等4个品种工艺验证资料不完善（完成验证批生产，尚未形成验证资料）。炒路路通（VP-GY-2017-012-00）工艺验证中偏差情况、工艺验证结果时间、工艺验证结论时间未记录；酒五灵脂（VP-GY-2017-037-00）工艺验证资料中复核人员未签字，偏差情况未描述；麸炒苍术（VP-GY-2017-034-00）工艺验证资料中第一批验证批号未体现；(中药饮片附录第三百十九条)。 3、质量部QC许艳（编号HZW-058）演示中药材性状和显微，操作熟练程度不够；企业描述，许艳曾送宁波市药检所培训两周，但未能提供培训评估记录。（第二十七条） 4、设备编号为ZL-02-0011的CLJ-01D型尘埃粒子计数器，被检查单位未能提供检定或校准证书；该设备在2017年6月29日和2018年1月2日被用于检测微生物限度检查室的尘埃粒子项目。(第九十一条) 5、上次GMP认证后，企业对《供应商评估管理规程》（Q/MS 01-0004）进行了修订版本号由00/2016升级为01/2016，将A类供应商“需进行现场审计”改为A类供应商经QA风险评估后判断是否需要现场审计。现场检查时两份规程同时存在，且企业未根据新修订规程对A类物料供应商进行风险评估及判断是否需要现场审计，实际A类供应商均未开展现场审计。（第二百五十五条） 6、根据《中国药典》2015年版勘误表（被检查单位受控分发号02）文件，查《中国药典》2015年版一部（被检查单位受控分发号02）第382页覆盆子含量测定和第359页蜂蜜检查寡糖项目下面未见勘误更改记录；被检查单位提供的Q/TS02-0001蜂蜜内控标准及检验标准操作规程中，已经更改；被检查单位提供的的Q/SOP07-0314覆盆子检验标准操作规程和C1712002覆盆子成品检验原始记录中，未见勘误更改记录。（第一百五十八条） 7、僵蚕（18041206）原药材已于2018年4月12日取样，但外包装未贴取样标签（10件货物5件有取样痕迹）；刺猬皮（18032602）取样标签未标注包装容器编号；（第二百二十二条（五）） 8、企业蜂蜜的寡糖检查项委托广州汇标检测技术中心检验，已签订检测合作协议书，但未备案。（第二百七十九条） 9、个别原药材可追溯性差：安徽亳州欣康药业供货的泽泻、明矾的标签上无批号（或采收时间、生产日期）信息，只有品种、供应商及产地信息。（中药饮片附录第三十二条） 10、根据被检查单位文件Q/SOP02-0002（分发号01）洁净区尘埃粒子监测标准操作规程规定，悬浮粒子检测频率为每季一次，被检查单位只能提供2017年6月29日和2018年1月2日两份检验原始记录。（第一百八十三条） 处理措施：省局发警告改正通知书，在6月21日收回了其中药饮片的GMP证书，并在省局外网进行公告，后企业整改完成递交整改报告，经当地市局跟踪检查，认为企业整改到位，省局于7月30日发回其药品GMP证书并在省局外网进行公告。 三、 检查发现的问题： 1、实验室管理方面，现场发现菌种管理制度中规定枯草芽孢杆菌和短小芽孢杆菌菌悬液在2-8℃的保存有效期为3个月，但企业并没有做相关验证；高效液相色谱仪（型号：岛津LG-20AT）操作权限，发现对普通操作人员开放了手动积分及积分方法参数修改的权限；2018年3月26日进行的乳酸左氧氟沙星滴眼液（批号：180302）有关物质测定时，未做空白对照；企业对产品检测中主成分峰的信噪比选择未有明确的规定，导致实验人员随意选取时间段进行信噪比计算；智能自动水分滴定仪（型号：ZSD-2J）废液瓶未做标识；中药室中通风柜标识缺失，氮气罐在实验过程中未做固定；缺阳性菌灭菌专用设备；原料车间洁净厂房监测报告（编号：180119）滴眼剂车间洁净厂房监测报告（编号：180225），发现沉降菌检测计数方法错误，房间压差检测不全，检测仪器名称缺失，各个项目采集点布点图缺失，滴眼剂车间洁净走廊与内包材暂存间压差记录错误；氨碘肽注射液（批号：171101）检验报告中含量测定标准规定0.03-0.05mg/ml，报告值为0.044mg/ml；乳酸左氧氟沙星滴眼液（批号：180108）检验原始记录中，可见异物记录“/”，未标明其含义；微生物控制菌检查、无菌检查相关记录中未注明阳性菌的名称及编号。（第二百二十三条） 2、现场检查提取车间，发现有4个相同的提取罐，企业解释其中2个为提取罐（仪器编号：EG-PT-074，EG-PT-075），2个为醇沉罐（仪器编号：EG-PT-076，EG-PT-077），未做明显的区分标识；现场检查仓库，发现洁净层流车（编号：EG-WH-024）自检标签缺失；原料车间纯化水取样点无标识。(第八十七条） 3、ES20称量间设备管理卡标示为计价电子秤，设备清洁标志状态卡标示为电子称，电子天平（台秤）使用记录（RC-PQ-110-03)记录为电子计价秤，设备名称不统一；设备使用记录最小校准砝码为500.0g，允许误差范围为±5.0g，校准中记录为0.5Kg，现场显示电子计价秤的计数为0.000Kg，记录不规范。（第九十二条） 4、企业自检方案、整改报告、风险评估报告虽有相关人员签字，但均无文件编号。（第一百五十五条） 5、现场检查原辅料车间洁净区，发现洁净区容器具清洁消毒灭菌记录（编号：RC-HG-008-04）中2018年1月29日至1月31日的干热灭菌温度和时间未有记录；清洁工具清洁/消毒/灭菌记录（编号：RC-HG-006-03）注中规定：干热灭菌温度为180℃，灭菌时间为120分钟等，但规程规定为30分种，实际灭菌时间为30分钟，且有部分消毒灭菌方法和消毒剂的选择未注明。（第一百五十九条） 6、人员档案资料中微生物岗位人员（名字：潘文杰）上岗考核资料缺失档案。（第二百一十九条) 7、查企业活性炭（供注射用）（批号16110104）检验原始记录，其供应商为新干县中申新活性炭厂，附带的检验报告为“药用炭”，其发票也显示为活性炭（药用炭）。（第一百一十条） 8、企业委托江苏良辰生物医药科技有限公司进行眼氨肽制剂用眼球提取液制备过程中病毒灭活工艺验证，委托浙江省农业科学院畜牧兽医研究所进行氨碘肽制剂配制用眼球提取液工艺灭活病毒工艺验证、氨碘肽制剂配制用甲状腺提取液工艺灭活病毒工艺验证、含锌猪血水解物工艺灭活病毒工艺验证，企业签订了合同，但未能提供两家受托单位能力确认材料。（第二百八十条） 9、物料入库验收记录猪眼球（批号，20180305），附有检疫合格证明，温度记录仪打印单并在单上签字验收，但未在记录单上（记录编码RC-MC-007-04）对检疫合格证明与货物一致性、温度确认的验收结果。（生化药品附录第二十九条） 10、企业在滴眼剂C级区进行氨碘肽滴眼液稀配，稀配液用密闭桶转移到原料车间D级区冷库贮存，存在增加污染的风险。（生化药品附录第三十四条） 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。 四、检查发现的问题： 1、个别人员的培训不到位，如操作人员对洁净区洁净度进行沉降菌检测时（采用TSA培养基），未按药典规定的培养时间操作（药典规定培养3至5天，实际培养2天）；质量管理部门相关人员对稳定性考察和持续稳定性考察的概念、目的、区别、要求等有关情况不清楚。（第27条） 2、《成品在库贮存养护管理规程》（SMP-09-0004-06）规定成品仓库中待验和放行状态采用文件夹颜色进行区分，黄色文件夹表示“待验”，绿色文件夹表示“放行”。但是成品库中黄色、绿色文件夹随意放置，没有按照受控规定管理。（第103条） 3、部分记录内容不正确。如原辅料仓库阴凉库中果糖（批号B003171126）货位卡（SMP-09-0021-04-02）起始登记日期为2017年12月26日，质量保证部受控章日期为2017年12月28日。（第153号） 4、个别现场记录与现行版本不一致。如仓库内所使用货位卡、仓库内所使用的温湿度记录均没有文件编号，而《成品入库样品管理规程》(SMP-09-0003-07)、《成品在库储存管理规程》（SMP-09-0004-06）所附成品货位卡及仓库温湿度记录均有相应编号。（第158条） 5、个别检验记录不规范，如微生物限度检查、洁净度监测的沉降菌和浮游菌检查项目中，培养记录中只记录培养皿放入培养箱和观察的日期，未记录具体时间。（第223条） 6、查阅《2017年度水系统质量回顾报告》（AQR-SXT-2017），企业只将纯化水、注射用水日常监测的数据进行了罗列汇总，并未运用统计学等工具对数据进行分析，查找不良趋势和00T等情况。（第266条） 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。 五、 检查发现的问题： 1、没有设立计算机管理员岗位，岗位职责不明；IT人员不清楚岗位职责，不熟悉计算机化系统的管理要求。（第二十七条） 2、计算机系统管理规程（MR-EG-010040-1）文件中，4.6.2.4条款，“标准用户密码和受限制用户密码都必须在计算机管理员处登记备案”，4.6.2.5条款，“用户每次更改密码要及时到管理员处备案，由管理员核对”表述错误；实验室计算机管理制度（MR-QC-010018-5）文件中，第一条“实验室专用计算机清单”内容未及时更新；液相色谱与气相色谱系统使用管理制度（MR-QC-010027-1）文件中，4.2条款描述：“一级管理员为企业质量负责人及工程部QA人员”，该条款对系统角色及分工职责定义不明确；没有建立规范控制手动积分操作的SOP文件；（第一百五十条） 3、ME204（万分之一）、AE204（万分之一）、CPA225（十万分之一）电子天平均未安装防震装置（第六十五条） 4、SPX-250B-Z型生化培养箱（编号：OH054）正在进行盐酸吗啉胍片（批号：20180404）三瓶的光照试验，现场没有使用登记记录（第八十六条）。 5、202车间B区灭菌柜的测内层压力的压力真空表（编号：BL2064）指针不能归零（第九十一条）。 6、盐酸雷尼替丁原料药（批号：20160810）共进货400kg，仓库存有150kg，仍有两桶外包装贴有取样证，未先投料；2017年7月25日取样复测，货位卡和入库分类帐上均未登记取样情况；原辅料仓库低硼硅玻璃安瓿（规格：5ml；原厂批号：20170105）1月14日结存50.1228万支，1月18日抽样500支，1月18日结存50.1228万支，未除去抽样数量，帐货数量不一致；抽查外包盐酸多巴酚丁胺注射液（批号20170111）的小包装盒，货位卡显示1.9411万个，实际数量1.9261万个，后经核实仓库发出150个用于首次营销资料，货位卡没有登记（第一百零三条）。 7、吡拉西坦工作对照品企业自行标化，查看了标化管理制度（MR-QC-010017-5）和稳定性考察报告（Y14-1-10170209）,文件规定对3、6、9、12个月对对照品进行标化，报告里显示5次检测结果相对偏差不超过0.5%作为规定一年有效期的依据，但在管理文件中未做规定该依据；另文件里规定纯度高于99.5%的对照品可不标注纯度没有依据（第二百二十七条）。 8、盐酸多巴酚丁胺注射液（批号：20170916）批生产记录中，小容量注射剂物料平衡表（编码：RD-011-009，no2）“包装”项下只有成品数、留样数的统计记录，缺少废品数的项目统计记录。（第一百七十五条） 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。 六、 检查发现的问题： 1、毒性中药生产线入口处标示不够明显；毒性中药生产线生产工人工作服与普通工作服区别不明显；毒性中药生产线批间清洁欠到位，如已显示清洁的旋转式切药机（清洁：2018.6.17，有效期：10天）仍有半夏残留。毒性药材仓库内零散称量无专用设备和操作要求。（中药饮片附录第二十条、第四十七条） 2、企业对个别仪器功能性检查文件制定欠完善（见附件）。（第九十条） 3、车间中间产品暂存库中暂存的炒牛蒡子未体现数量，炒牛蒡子、川楝子、当归、炙甘草仅物料名称和批号信息，没有状态标示及进出情况。（第一百一十九条） 4、中药饮片姜半夏工艺验证未将姜汁的配制纳入验证。（第一百三十百条） 5、西洋参饮片批记录（批号：180419）中检验报告书引用西洋参药材18032602的农药残留量委托检验结果，所附复印件不是对应的药材PONY谱尼测试的正式报告，而是谱尼提供的“用于客户校对确认，已经过数字证书签名加密，最终内容以正式报告为准”水印内容电子版打印件（未有签名，显示签发日期2018.04.09），后查证对应西洋参药材（批号：18032602）报告中对应项目为PONY谱尼测试正式报告（原件，含签名，显示签发日期2018.04.09）。（第一百五十八条） 6、批生产记录中未体现关键工序的主要参数，如炒甘草（批号：180619）所需炒制时间和温度，姜半夏（浙）（批号：180518）辅料姜汁的配制用量。（第一百七十五条） 7、抽查的记录中，西洋参（报告编号：Y2018010911、Y2018012404、Y2018031608、Y2018032704）以及大枣（报告编号：Y2018052906）的检验记录中，薄层色谱鉴别项下要求分别置日光和紫外光灯（365nm）下检视，但记录中仅有一张图谱，左边以荧光点标示，右边以日光下颜色标示；且图谱仅以钢笔画圈表示色谱斑点；烫水蛭（批号：180521）实验原始记录没有编页码（检验时间为2018年5月29日至6月6日）；检验报告中未体现抽样样本的总体数量，如陈皮（批号：180116）的检验报告书仅标明检验数量为100g；蜂蜜（批号：f18042001）的检验依据在报告书中表述为“《中国药典》2015年版一部及四部”，而在原始记录首页表述为“《辅料内控质量标准SMP-FL003-00》”，报告书和原始记录检验依据描述不一致（检验项目和标准一致）。（第二百二十三条） 8、炙黄芪（批号：180416）含量测定项下样品的测试色谱峰面积（1767.11、1674.01、1687.28、1672.98）小于对照品较小进样体积色谱峰面积，没有介于两个进样体积色谱峰面积之间（对照品进样10微升的色谱峰面积为：1845.86、1846.00、1830.01，对照品进样20微升的色谱峰面积为：5329.02、5324.75、5291.55）。（第二百二十四条） 9、直接从农户购入中药材只收集了农户的身份证明材料，未对中药材质量进行评估，并未建立质量档案，如百部供应商张兴梅，枳壳供应商林江友。（中药饮片附录第三十条）。 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。 七、 检查发现的问题： 1、自认证以来，企业新增了23台设备（多功能切药机、蒸箱、炼蜜锅、脱皮机、自动卷斜人参削片机、直切式切药机、全自动大包装机、可倾式蒸煮锅各1台，3台敞开式烘箱、4台半自动克包装机、6台全自动克包装机、2台全自动颗粒包装机）。半自动克包装机、全自动克包装机、全自动颗粒包装机未经验证；FYJ-16隧道式烘房未按照文件要求进行再验证。（第139条） 2、饮片炙黄芪（批号：201804095）的HPLC测定含量的记录，检验日期为2018年04月19日，发现炙黄芪样品的峰面积未落在对照品峰面积内，样品检测结果存疑。（第223条） 3、生产车间布局自2014年GMP认证后发生较大变更： 1）原容器具清洗和存放间变更为男女更衣； 2）原更衣区域变更为容器具洁具洗涤和车间办公室，洁具洗涤与容器具洗涤共用一间； 3）中间站内增加三台敞开式烘箱，中间站和干燥设备共用一间； 4）常温成品库变为待包装区。企业变更后缺常温成品库，生产车间缺容器具存放间。 以上变更均未启动变更程序和风险评估，无变更记录。（第240条） 4、企业培训不到位，部分管理及操作人员对GMP条款及SOP不熟悉，如仓管员对物料验收不熟悉。（第27条） 5、物料管理欠完善，待包装物料存放于敞开区域内，不受控；缺中间库物料出入库台账；待发货区和待包装区无温湿度控制。（第58条） 6、《供应商档案目录》、《供应商现场审计表》等相关记录未纳入文件系统。（第182条） 7、企业用于含量测定的对照品溶液有效期暂定为半年，无稳定性考察数据支持。（目前稳定性考察只做了绿原酸、苦参碱、榭皮素、天麻素、栀子苷、乙酸龙脑酯6个代表性品种，已完成一个月的稳定性数据）。（第227条） 处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。