名称：Optikem International Inc.

检查日期：2024年1月17日至26日

警告信签发日期：2024年6月20日

警告信公布日期：2024年7月9日

483表格是否已公布：否

公司业务：美国无菌OTC药品和顺势疗法眼科药品的CMO


该公司真的是啥啥都没有，设备设施存在严重缺陷、未进行气流研究、缺乏环境监测、水系统未验证、方法未验证、未进行PPQ、未按规定进行APS、人员缺乏培训以及缺少部分放行检测等等，回复的内容让人琢磨不透是什么脑洞。难以想象MAH是怎么找到这家CMO的。

01 未能在专门规定的足够宽的区域内进行操作，并没有单独的或规定的区域或其他必要的控制系统来防止无菌加工区域的污染或混淆(21 CFR 211.42(c)(10))。

1.1 缺陷内容

无菌生产线从洁净室墙壁内的高效空气过滤器接收气流。无菌生产线对室内环境是开放的，没有屏障保护。
工厂的条件不适合生产无菌药品。洁净室和生产线在设计时要求在设备安装和整个日常生产过程中进行密集操作，没有提供可接受的保护或足够的监控来促进适当的无菌操作。此外，洁净室缺乏易于清洁的表面，并且相对于相邻低级别的房间，在维护XX方面的设计不充分。
设施和设备设计不足

洁净室没有足够的设计来防止污染，包括:
表面不光滑、不易清洁、存在潜在的污染风险。例如:
高效空气过滤器表面和外壳之间有颗粒板、框架上有锈迹，无菌生产线上有油漆剥落和锈迹，生产线上方天花板上有电源线。
现场有座椅垫暴露的损坏的椅子，洁净室与相邻房间之间的刚性门和屏障窗帘变色且维护不善，房间有尖锐的门把手和壁架，还有天花板上有缝隙。
在没有单向高效空气气流的区域进行无菌连接。
无菌灌装设备设计、洁净室布局、设施维护、高效空气过滤器和ISO 5区域的保护存在根本性缺陷。这些和其他基本的设计缺陷、以及操作的密集性表明，不适合无菌生产。
对无菌过程的监控不足

未能确保对用于无菌眼科药品生产的洁净区域进行充分的环境监测（EM），例如:
EM的频率、位置、培养参数和行动限水平不充分:
洁净室的EM只执行了X，没有确保对多达XX批次的生产进行监控。
没有在与洁净室相连的房间进行EM。
关键区域(例如ISO 5)的EM行动限水平允许达到XX CFU。ISO 5区域一般应无微生物污染。特别值得关注的是，从2021年2月到2023年3月，在关键区域(例如ISO 5生产线)重复发现了真菌和细菌。
缩短的EM样品培养时间和相关温度不足以持续可靠地检测出真菌。
人员监测的频率、位置和行动限水平不足:
对操作人员所穿的手套和工作服进行的监测XX（博主猜是频率不合理）。
操作员的手套监控仅限于操作员选择的XX项。
人员监测记录没有记录被监测的员工。
对于在关键区域内操作的人员，允许不适当的人员监测限度(例如XX CFU)。
在无菌工艺的每一天对人员进行监控是必要的。鉴于该公司的X和高度XX的性质，该公司的监控不充分尤其令人担忧。
单向气流

对关键区域气流的确认不足以评估单向气流、污染风险和无菌生产线的适用性，例如:
没有进行足够的动态或静态气流研究来确定单向性。静态气流识别出了非均匀性，在动态条件下没有进行研究。
未能对每个高效空气过滤器进行XX检测。
2023年8月的高效空气认证记录显示，安装在房间墙壁上的每个XX高效空气过滤器的速度都不充分，并且在XX面板上的速度不一致。
1.2 被检查公司的回复

该公司声明不会进行气流(烟雾)研究，因为“XXX”。关于EM，该公司说，“没有记录到需要调查的警报或行动级别。”该公司还承诺改变的EM培养参数XX，并将对人员进行微生物监测。
博主：对于EM行动限和警戒线的回复，简直驴唇不对马嘴，让人哭笑不得。无菌生产B级区就不应该检测出微生物，设了一个不合理的行动限，非得强调没有超出警戒线或行动限。挺好奇该公司不进行烟雾研究的理由是什么。
1.3 FDA观点

回复不充分，没有解决工厂的基本设计缺陷，或者不充分的数据测量来评估XX无菌保证。此外，持续不足的环境控制(例如，设施和生产线设计不良、缺乏数据完整性、不充分和不足的EM)从根本上缺乏有意义的回顾性数据来支持XX无菌保证。
在回复本函时，FDA要求提供:
对无菌工艺、设备和设施的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于:
所有与ISO 5区域的人员互动。
设备的放置和适用性，包括每个人机交互的人体工程学。
ISO 5区域及周边房间的空气质量，包括但不限于风量、气流和微生物/粒子水平。
减少或消除无菌操作和连接(例如，用XX系统代替XX无菌连接)。
设施布局。
所有用于支持和实施无菌操作的房间的人流和物流。
详细的补救计划和时间表，以解决污染危害风险评估的结果。描述工厂对无菌工艺操作设计和控制的具体改进，并解释这些CAPA将如何有效地纠正存在高度缺陷的无菌生产操作。包括对设施设计、洁净室和无菌生产线设计的全面变更。还要描述对广泛补救操作的确认和验证计划。
CAPA计划对设施和设备实施常规的、警惕的运营管理监督。除其他事项外，该计划应确保及时发现设备/设施的性能问题，有效地执行维修，遵守适当的预防性维修计划，及时对设备/设施基础设施进行技术升级，并改进正在进行的管理审查系统。
对EM程序进行独立评估，包括但不限于建立适当的行动限值、采样频率、偏差调查和趋势分析。确保全面的CAPA计划的实施。

02  未能建立和遵循适当的书面程序，旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，包括所有无菌和灭菌工艺的验证(21 CFR 211.113(b))。

2.1 缺陷内容
工艺模拟不足
生产和销售的药品声称是无菌的，但事先未进行充分的工艺模拟(例如培养基模拟灌装)，包括但不限于操作人员干预的文件，也未能进行常规XX培养基模拟灌装。培养基模拟灌装不足的例子包括:

培养基模拟灌装没有以足够的频率进行。该公司在2023年11月分销了声称无菌的药品，但最近的培养基模拟灌装是在2021年10月进行的。

2021年10月的培养基模拟灌装在XX期间进行，灌装了大约XXX瓶。这并不能充分模拟你们XX的密集操作，这种操作可能在10到13小时内灌装近XX瓶，最高为XX瓶。

为准确模拟污染风险，XX高强度生产线的工艺模拟持续时间通常应不小于XX的长度。

无菌技术和洁净室行为不佳
不良的灌装操作无菌规范和程序，包括但不限于以下内容:

操作人员没有接受更衣资质认证，这也不是程序要求。

操作人员未穿着连体服，并暴露面部皮肤。

未能记录除菌过滤过程的评价，包括预过滤溶液微生物负荷的监测。

接触无菌产品的设备表面灭菌不足
连接的软管存放在非洁净区房间的非密封的XX中，软管已变色。

没有记录许多设备的灭菌，包括但不限于灭菌XX和直接接触无菌产品的过程中物料的无菌产品转移软管。

未能使用用于药品生产的灭菌的XX。此外，这些非无菌的XX被重复使用，未能对这些XX进行XX检测。

接触产品的设备是无菌的，并且适合其预期用途，这是必须的。灭菌周期验证是基于通过严格的物理和生物测量建立的无菌保证。在使用之间，这些无菌设备必须在ISO 5条件下保持，并以防止污染的方式持续维护。

2.2 被检查公司的回复
该公司回复包括承诺更改工艺模拟和更衣确认的程序，以及过程中管道的无菌连接程序。该公司还说已经买了护目镜。

2.3 FDA观点
回复不充分，因为没有解决无菌工艺缺陷，包括但不限于，不充分的工艺模拟、不充分的设备、物流和人员行为。此外，未能解决屏障保护的不足，无法将多功能洁净室与周围区域充分隔离，以及其他基本问题。

在回复本函时，FDA要求提供:

在生产过程中确保适当的无菌操作和洁净室行为的计划。包括步骤，以更好地确保日常和有效的监督监督所有生产批次。同时，描述无菌工艺和其他操作过程中质量保证监督(如审核)的频率。

操作中每个无菌工艺操作产品接触部分(即任何与药品配方、容器、瓶盖接触的设备)和任何其他关键表面的XX灭菌频率和验证。另外，需要提供CAPA计划，以解决任何允许此类设备在给定批次操作中灭菌频率低于XX的做法或程序。

03  未能建立足够的书面生产和工艺控制程序，以确保生产的药品具有声称拥有的鉴别、强度、质量和纯度(21 CFR 211.100(a))。

3.1 缺陷内容
未能充分验证用于生产无菌眼科药品的生产工艺，也缺少对用于配制产品的XX水系统的验证。例如，对于眼科药品，没有进行工艺性能确认(PPQ)，没有确保对设施、公用系统和设备进行适当的确认，也没有实施一个程序来警惕地监控工艺控制，以确保稳定的操作和一致的药品质量。另外，未能确保生产中使用的水适合其在无菌眼科药品中的预期用途。

3.2 被检查公司的回复
该公司回复时承认，没有对水系统和眼科药品生产工艺进行验证，并将启用一个新的生产水源。

3.3 FDA观点
回复不充分，因为没有提供支持性文件或纠正措施的时间表，也没有承诺确保眼科药物是在受控状态下生产的，也没有提供生产用水的来源，或数据支持水符合药品生产标准的声明。

在回复本函时，FDA要求提供:

对每个药品工艺的评估，以确保有一个数据驱动和科学合理的程序来识别和控制所有可变性来源，这样你们的生产工艺将始终符合适当的规范和生产标准。这包括但不限于，评估设备对其预期用途的适用性，你们监控和测试系统的可检测性的充分性，输入材料的质量，以及每个生产工艺步骤和控制的可靠性。

对每一种已上市药品执行适当PPQ的时间表，还应说明将如何确保在药品分销前进行满意的PPQ研究。

04 未能建立实验室控制，包括科学合理和适当的规范、标准、抽样计划和测试程序，以确保每批药品的成分符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准，并在必要时进行适当的实验室检测，以要求没有不良微生物(21 CFR 211.160(b)和211.165(b))。


4.1 缺陷内容：

未能建立足够的实验室控制并对眼科药品进行适当的实验室检测，例如:
没有对USP <71>无菌检测进行方法验证，也没有对实验室用于进行无菌检测的设备进行确认(21 CFR 211.160(b))。

没有对HylaTears眼科药品的活性成分进行分析检测(21 CFR 211.165(b))。

没有对眼科药品中的可见异物进行检查(21 CFR 211.160(b))。
4.2 被检查公司的回复

该公司回复说:“可以开发一种分析XX的方法”，并且“将用XX检测可见异物”。
4.3 FDA观点
回复不充分，没有说明执行无菌检测方法的充分性，也没有承诺执行成品检测，也没有提供可见异物检测的细节或方法。
在回复本函时，FDA要求提供:
对实验室操作、程序、方法、设备、文件和分析师能力的全面、独立评估。基于此审核，提供一份详细的计划来纠正和评估实验室系统的有效性。

05 未能建立一个足够的质量控制部门，该部门有责任和权限批准或拒绝所有成分、药品容器、封口、中控物料、包装材料、标签和药品，并有权审查生产记录，以确保没有发生错误，或者如果发生了错误，已进行全面调查(21 CFR 211.22(a))。


5.1 缺陷内容：
质量部门没有充分行使其权力和职责，包括但不限于实施有效的程序和进行充分的监督。例如质量部门未能:
确保数据是可归属的、易读的、同步记录的、原始的和准确的。例如，检查发现实验室和生产操作中缺少原始数据(21 CFR 211.194和211.100)。

确保有足够的实验室设施可用和使用(21 CFR 211.22(b))。

确保对生产和实验室记录中的错误进行了充分的审查(21 CFR 211.22(a))。

确保足够的稳定性程序(包括产品在保质期内的无菌性评估)来支持所声称的眼科药品3年有效期(21 CFR 211.166)。

确保操作人员对无菌眼科药品的生产有足够的培训和经验(21 CFR 211.25(a))。
警告信中没有列出该公司的回复，FDA认为回复不充分。理由以及后续的整改措施跟其他数据可靠性缺陷差不多，因此不再列出。

6、结果

FDA要求回复警告信并进行整改，并没有任何其他措施。

原文链接：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/optikem-international-inc-680264-06202024