新药的临床试验流程：IND→I期→II期→III期→NDA→IV期

在开始临床研究之前，向FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）提交IND（Investigational New Drug，新药临床研究）申请，30天内无信息反馈，申请人可自行进行新药临床研究。

经过I期、II期和III期临床试验，在III期临床试验完成时，可以向FDA提交NDA（New Drug Application，新药申请）上市。

仿制药需要通过ANDA（Abbreviated New Drug Application，简略新药申请）

仿制药的申请被称为abbreviated，因为它通常不需要包括临床前资料（动物实验）和临床资料（人体实验）来确定安全性和有效性。

申请者必须科学地证明他们的产品与原研药的性能相同，而证明方法是测量仿制药到达健康受试者血液所需的时间。

BE（bioequivalence，生物等效性）试验比较仿制药与原研药的吸收率或生物利用度，仿制药必须在与原研药相同的时间内将相同数量的活性成分输送到患者的血液中。

临床试验的分期一般大家了解的是I期、II期、III期、IV期，而有时会出现Ia、Ib等。下面从临床前研究开始到IV期，简单介绍下经历的分期及分类。

临床前研究（Pre-clinical/Laboratory Study）

也称为实验室研究。临床前研究包括细胞实验，动物实验。

只有在临床前有足够的数据能证明药物是安全的，可以向FDA提交IND（Investigational New Drug，新药临床研究）申请，才能在人体上进行试验。

0期（Phase 0/Microdosing）

也被称为人体微量给药（Microdosing）研究，由FDA在2004年提出，在I期试验之前进行，以预测药物是否适用于下一阶段的试验，这不是新药临床研究必需的。

在这个阶段给药剂量极低，不会有治疗效果，难以产生全身效应，但足以研究细胞反应。这个阶段将提供药物的药代动力学和药效学的初步数据，如果药物作用与预期不同，研究者可能会在决定试验前进行一些额外的临床前研究。

目的：加快和简化药物审批程序，节省用于后期试验的时间和金钱，减少花费在不可行药物上的资源和在动物身上进行的试验量。

受试者例数：10~15例。

I期（Phase I）

也被称为人类药理学（Pharmacology），因为它是研究人体对药物的药代动力学和药效学。

目的：初步的临床药理学及人体安全性评价。（白话：找出人体不会产生严重副作用的最大剂量。）

受试者例数：20~100例。（也有其他的表达，如20~80例也可以，人数不是固定死的，是根据法规或统计计算得到的）

研究对象：一般是健康受试者。如果药物被认为是具有细胞毒性，并打算用于严重的适应症，如癌症，只能用于患者。

时间跨度：几个月。

成功率：70%

药代动力学（PK，Pharmacokinetics）：

描述身体对药物的作用（What the body does to a drug?）。

指的是药物进入和离开身体的运动，ADME（absorption, distribution, metabolism and excretion ，吸收、分布、代谢和排泄）。

药效学（PD，Pharmacodynamics）：

描述药物对身体的作用（What a drug does to the body?）。

包括受体结合（receptor binding ）、受体后效应（post-receptor effects ）和化学相互作用（chemical interactions ）。

I期临床试验可以分为：Ia、Ib、食物影响（Food effect）。

1、Ia期（SAD）

也称为SAD（Single ascending dose，单次剂量递增）。

在单次剂量递增试验中，少数受试者（通常是3~5人）被给予单次剂量的药物，同时采集他们的血液和其他体液进行一段时间的观察，如果药代动力学数据与预测的安全值一致，则在新的受试者组中增加剂量。

这一过程持续到达到预先计算的药代动力学安全水平为止，或者出现不可忍受的副作用。此时药物被称为达到最大耐受剂量（MTD，Maximal Tolerable Dose），即是产生预期治疗效果和可接受副作用的最高剂量。

例如，如果第一组接受了5mg的药物，但没有明显的效果。下一组的剂量增加到10mg，一直按照方案继续增加剂量，直到达到最大耐受剂量。

2、Ib期（MAD）

也称为MAD（Multiple ascending dose，多次剂量递增）。

在多次剂量递增试验中，根据SAD试验中对安全剂量/MTD的预测，选择剂量水平和剂量间隔时间，让一组患者接受多个低剂量的药物，同时在不同的时间点采集血液和其他液体样本，进行PK和PD分析。在多次给药的情况下，PK分析的一个关键是确定药物是否积聚。

通过选择合适的剂量水平和给药频率是为了让人体内药物水平，维持在稳定的状态，即药物吸收率等于药物清除率，以便监测合适的安全参数。虽然SAD研究可以预测稳定的状态浓度，但MAD研究提供了经验确认。

第一周的第一组受试者接受20mg药物，第二周接受40mg，然后是60mg、80mg，依此类推。每增加一组受试者，药物的用量就会增加。

3、食物影响

食物可以影响改变药物的吸收率和药代动力学。而PK数据对试验至关重要，为了预测食物将如何影响药物的药代动力学，所以有必要对此进行研究。

这是一项短期试验，目的是观察人体在给药前进食对药物吸收的差异。通常以两序列交叉研究的形式进行，受试者在禁食期间和进食后服用相同剂量的药物，至少包括12名受试者。

多数情况下，为了降低药物开发成本和上市时间，在单次剂量递增或多次剂量递增试验中增加额外的组，来获得食物对药物影响的初步评价。而目前通常临床试验所遵循的做法是，将上述三类合并，即在同一研究设计中使用SAD和MAD，有时还包括对食物影响的评估。

一旦在I期临床试验中确定了剂量或剂量范围，下一个目标是评估药物的有效性。

II期（Phase II）

也被称为治疗作用探索（Exploratory）阶段，因为这个阶段用于探索药物的安全性和有效性。

目的：初步评价治疗作用和安全性，为III期给药剂量的确定提供依据。

受试者例数：100~300例

研究对象：患者

时间跨度：几个月~2年

成功率：33%

II期临床试验可以分为：IIa期和IIb期。

1、IIa期（POC）

也称为POC（Proof of Concept，概念证明）研究，目的是证明药物的临床疗效和生物活性。

这个阶段通常用于少数患者，主要疗效终点在给药后早期，评估其有效性。当证明药物具有预期的临床疗效时，进行IIb期试验，这时将选择较多的患者进行评估。

2、IIb期（DF）

也称为DF（Dose Finding，剂量发现）研究，目的是确定显示生物活性，而副作用最小的最佳剂量。

在这个阶段评估药物的疗效以及安全性，为了找到III期试验中最佳剂量，主要疗效终点在给药后后期。

由于经济成本的控制，无法选择较多的剂量组，而在DF研究中，选择的剂量组很有可能不包括最佳剂量，这可能也是III期试验失败的重要原因。

与传统试验设计相比，自适应设计（adaptive design）可以缩短试验持续时间，减少受试对象，更快找到最佳剂量或更早终止试验。自适应临床试验设计是在试验期间，为适应中期结果，改变试验设计，调整统计分析，或提前终止失败的设计，常用于II期或III期临床试验。

III期（Phase III）

也被称为治疗作用确证（Confirmatory）阶段，因为它验证了药物的安全性和有效性。

目的：进一步验证治疗作用和安全性。

受试者例数：300~3000例

研究对象：患者

时间跨度：1~4年

成功率：25%~30%

III期试验是最昂贵，最耗时和最困难的，试验设计通常是随机、对照、多中心的。

在监管机构确定需要进行IIIb期试验后，通常对III期试验进行回顾性分类，可以分为：IIIa期和IIIb期。

1、IIIa期

IIIa期试验是在药物的有效性被证明后，但在向监管机构提交注册申请之前进行的。研究的结果用于提交新药注册申请。

2、IIIb期

IIIb期在提交注册申请后，但在获得药品批准并投入生产之前进行，目的是为了获得额外的安全性数据、发表文章、营销声明或准备药物上市。这也被称为上市前阶段（pre-marketing phase）。

在进行相关的IIIB期试验时，档案审查可继续进行。试验可能需要作为监管机构批准的条件。

IV期（Phase IV）

也被称为上市后研究（PMS，Post-Marketing Study），或上市后监测（PMS，Post Marketing Surveillance），因为它发生在药品上市后，申请人自主进行的，对药物安全性进行进一步的监测和评估。

目的：确定长期的安全性和有效性

受试者例数：≥2000例

研究对象：不对使用人群进行筛选

时间跨度：通常不超过4年

成功率：70%~90%

IV期试验可以在比I-III期临床试验更大的患者群体中，和更长的时间内检测任何罕见或长期的不良反应。也可以对某些不太可能接受试验的人群，如孕妇等进行试验。