判定“严重不合格项”的五条标准

•体系运行中出现系统性失效，某一个（段）生产过程或管理系统基本没有质量管理的实施和控制，同样的错误多次重复的发生

•体系运行出现区域性失效，某一部门（场所）基本没有质量管理的实施和控制，回避在体系管理之外；

•发现违反国家法律法规的具体事项；

•前次检查的“不合格”事项，重复发现，未得到纠正

•发现已经发生或者可能会严重影响产品安全性或风险很高的不合格事项

关于产品真实性核查问题

•核查企业注册产品相关标准技术要求注册工艺等相关资料

•核查产品所需的生产设备和检验仪器设备

•核查产品设计和开发，原材料采购，生产和检验记录，留样等情况

•对于不按注册工艺生产或者与工艺流程图相悖的，以及有足够证据证明送检产品不是自己生产的，可判定不通过核查

关于专职检验人员

检验员配备 ：按照检验规程要求，估算工作量和产品检验学科要求、计算人员配备，能不能胜任检验任务

检验员培训：法律法规没有强制要求检验员必须经过哪一级别的单位培训。企业自己岗位培训也可，但必须有相关培训计划，实施记录和考核

检验员的实际操作能力水平：通过现场面对面的询问，以及实际操作等等现场考核

关于与产品质量接触的人员健康档案

•文件规定哪些人员属于与产品质量接触人员

体检的项目及体检频次

•在县级正规医疗单位进行，保存体检报告，逐一建立体检档案

关键岗位人员的任职资格

•技术负责人、质量负责人、生产负责人的学历，相关专业，及工作经验的要求

•虽然规范并未对这些人的专业进行具体要求，但企业的体系文件必须确定上述部门负责人的任职条件

•任职说明书如有专业要求，根据文件要求核实，相关经验可通过提问等形式进行考核评价

企业还应对上述人员进行考核评价，并保存记录

关于厂房与设施

•场地面积是否与生产相适应，查看生产记录和清场记录

•是否与提报注册的布局图相符，盘查企业全部注册产品数量及生产工艺要求

•生产场地布局图要标明净化等级、区域、多个车间要标明序号

•按照工艺流程、注册提交的工艺来核实生产工序设置

•洁净厂房的检测要求

•厂房与设施的维护记录

关于洁净厂房的检测要求

内容 ：温度、湿度、静压差、降尘（菌落数）、风速或换气次数等、静态检测、动态检测

频次 ：日、周、月、季；发生重大事件后；第三方定期检测

方法 ：人员培训、检测仪器、计量校准

记录：记录要体现：实际状况、便于监视、利于统计分析

数据分析 ：用趋势图、统计过程控制(SPC)图

特殊规定：长期停产，或间断性生产在每次生产前要进行检测

关于设备核查

普及：

生产过程中采用的计算机软件，主要是指直接控制生产设备完成加工过程的软件，而不是指进行管理的软件

•对照生产工艺流程图，配备对应的生产和检验设备，查看设备清单和生产设备。（这是一条重点项*3.1.1）常见问题：如企业申报注册核查，技术审查发现缺少生产设备

•监视和检测设备目录和校验类型（设备清单要标注校准或检定类型）。

•检验过程中如果采用了计算机软件，是否能够对手工计算和计算机计算的结果进行验证

•对监视和测量设备、设施的安装、维护、环境、使用的要求是否满足。

•监视和检测设备的校准和检定证书，是否在有效期限内。

•制水设备。要制定工艺用水制度，明确哪些地方（工艺）需要使用水，明确工艺用水的检测频率和取样点

关于文件管理和记录核查

•写要做的，做已写的，记已做的

•文件更新不及时

•修订不按程序进行

•作废文件不标识，不收回

•更新的文件不发放

•部门领用不签字

•整体不受控

例如：批生产记录、领料单记录等缺少原料的批号、设备编号、参数等重要信息。记录存在修改随意，不签字，不注明日期，以及“一支笔”现象等等。

关于设计和开发

从三个方面核查：1、设计策划，2、设计输入，3、设计输出

设计策划：

就是企业对将要设计和开发的产品进行计划（规划） ，主要核查设计策划的结果，设计策划一般至少应考虑这些要素：

1、产品的设计和开发的目标，经济、市场目标分析；

2、设计和开发中各部门的任务、职责、接口等，特别关注委托或者外包设计的任务、接口；

3、在设计全过程中的评审阶段设置，包括：时机、阶段、评审人员、评审方法等；

4、产品技术要求的编制以及实验过程的设定，所需要的测量手段和测量装置；

5、产品验证的方式和方法，所引用的国家和行业强制标准；

6、产品确认的方式和方法，确定是否采用临床试验或临床验证的方式；

7、各设计活动阶段的时间安排；

缺陷举例：

没有设计策划资料（没有设计策划书、或者计划任务书、或者设计开发指令）；

设计开发的各阶段划分不明确；

设计开发中需要外包的工作没有明确表示；

设计开发中的风险管理活动没有明确表示

设计输入：

是对每个阶段或者过程要求的输入。应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录

设计输入后，要经过一系列的研究、实验和验证证明，所以设计输入是可以变更的。设计输入是一个组织的集体活动，所以要有评审、批准。

缺陷举例：

•没有设计输入文件。

•设计输入文件没有经过评审、或者没有经过批准。

•设计输出的结果与设计输入的文件相差甚远，没有保留进行更改的文件记录

设计输出

应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计输出应当得到批准，保持相关记录；

设计输出是完成整个设计过程后的结果，是设计环节中质量体系有效性的重要证明，也是在注册过程中开展质量体系核查的实质内容

输出要求？

——满足输入的要求；

——给出采购、生产和服务的信息；

——产品接受的准则；

——规定产品使用安全、有效的特性。

关于采购核查

•制定采购物料的验收准则

•与供应商签订质量协议

•供应商的审计，选入标准、合格供应商、供货评价与再评价

•保留的采购记录

•无菌器械初包装的选择和初始污染菌的可接收水平

关于生产过程的核查

•要有生产工艺流程图，并对比注册提交的工艺；

•工艺流程图应当注明关键工序、特殊过程（工序）、生产过程检验点；

•流程图对重点采购物料进行注明；

•不是所有的工序都要验证，有些工序已经具有成熟的经验、或者具有参考教材和资料。

特殊过程一般需要验证。

验证是通过试验或者实验的方式，证明符合要求的结果。验证要保留方案、数据、结果记录，形成结果文件。

验证的结果数据，并考虑安全和冗余的数据），获得生产工艺规程、或者作业指导书，形成技术文件。

缺陷举例

1、没有明确关键工序、特殊过程。

2、生产过程中的质量检验点设置不合理。

3、特殊过程没有验证，所需控制的数据不清楚，数据来源不明确。

4、特殊过程控制的数据，与实际操作的数据不一致。

5、特殊过程需要控制的数据设置不科学。

6、图示的生产工序流程与实际生产情况不一致等等。

关键工序定义

1）对成品的质量、性能、功能、寿命、可靠性及成本等有直接影响的工序；

2）产品重要质量特性形成的工序；

3）工艺复杂，质量容易波动，对工人技艺要求高或总是发生问题较多的工序

例如：金属切削加工、印刷刻度线、装配接线、安装调试、一般包装过程

特殊工序定义

生产工序（过程）完成后，不能或难以由后续检测、监控加以验证的作业工序（过程）。所以“特殊工序”也是制造业的一个生产工序，但其必须在工序的过程中进行质量控制，比如时间、温度、压力、配方等参数控制，这些参数决定了生产工序过程的质量，一般的后续检验很难直接发现问题的。

例如：注塑成型过程、灭菌过程、导管挤出过程、印刷板焊接、热处理过程、软件安装

关于生产过程的核查（清场的执行）

•应当建立清场的管理规定，以防止产品的交叉污染，并做好清场记录

•清理剩余的原辅料（包括工艺用水等生产中使用的全部物料），移送备料间;

•检查合格后，由检查人员在清场记录上签字并记录检查结果。如不合格则应重新清场，直至合格为止。

•在确认清场工作全部完成以后，应详细填写清场记录并及时通知检查人员进行检查;

将清洁剂、消毒剂以及清洁工具收集至清洁工具间;

•清理室内环境卫生，清理或清洗设备、容器、工具（必要时进行灭菌）;

需销毁的废品、废标签、废包装材料应按有关规定处理;

•收集该批产品的各种记录，送交管理人员或下一工序；清除与该批产品有关的设备、容器上的标志;

关于生产过程的核查（灭菌工艺的现场）

•查看企业提供的对所选用的灭菌方法或无菌加工技术进行分析、论证的文件，评价是否适宜于所生产的无菌医疗器械。分析可以包括从文献资料中寻找，相同产品不同方法灭菌后的对比，其他同类产品生产企业的灭菌方法，国家已有具体规定的（如国家标准技术要求的条款）等，还应包括材料对选定灭菌方法的适宜性

•查看灭菌过程确认的程序文件，是否符合要求

•在初次对产品进行灭菌前，是否对灭菌过程进行确认。在产品、灭菌设备、工艺参数等发生变化时是否对灭菌过程进行再确认

•灭菌过程或无菌加工过程的确认是否符合相关标准的规定，记录或报告是否经过评审和批准。

•若采用无菌加工技术保证产品无菌，是否按有关标准规定，如YY/T0567《医疗产品的无菌加工》进行了过程模拟试验

•是否保持了灭菌过程确认的记录

•通过灭菌确认，确定初包装及产品的初始污染菌和微粒污染可接受水平

关于质量控制的核查

•查看技术要求的指标是否全部在原料检验、过程检验、出厂检验的项目中查看原料检验、过程检验、出厂检验三个规程，查批检验记录；

•查看检验仪器的使用记录批检验记录（*8.4.1每批每台均应有批检验记录，并满足可追溯的要求）产品放行程序、条件和放行批准要求（*8.5.1）无菌、微生物限度、阳性对照的检测能力和条件（*8.7.1）

•要求查看有无硬件？有无配备人员？有无配备设备？

•需要哪些设备？超净工作台、恒温培养箱、生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、薄膜过滤设备、生物安全柜等等

开缺陷项注意事项

01

一.开缺陷项容易出现的问题

1.缺陷项描述不准；

如：xxx方面记录表信息不全。

（究竟缺什么信息？也不知道如何整改。）

***部分人员没有体检。

（是哪部分？究竟几位？什么岗位的？）

2.条款运用不恰当；

如：开出2.23.2，而无菌指导原则根本没有2.23.2，只有2.23.1

3.毫无依据的描述；

如：1.6.1、6.4.1、11.2.1应为关键项，检查员却把它当作一般项

如：***专职检验员未经过xxx机构培训。

（没有任何法规和条例有要求企业的检验员必须经过哪一家的培训）

02

整改不到位现象

如：***培训方面的缺陷项，一般只是搞一份试卷上报就算整改了。

***文件缺失方面的缺陷，一般只是修订一下文件，没有按照文件管理程序制定审批印发受控。

***各类记录方面的缺陷，一般按照要求补齐所指的表格，并不是按照分析原因，制定制度，培训人员，整改之日起按要求填写记录。等等

缺陷项整改要求

整改报告由正文和附件两部分组成。

正文部分至少应该包括：缺陷的描述、缺陷原因分析、缺陷的风险评估、纠正及预防措施（CAPA）、整改完成情况等五部分。

附件部分应是与正文中每个缺陷相对应的证明材料。（硬件的要求提供整改前后的照片对比图）

整改报告应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映整改落实情况。