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制造商评估欧盟外产生的临床数据的价值和完整性时,应重点考虑遗传生理因素(内在因素)、文化与环境特征(外在因素)等。
1.1遗传生理因素(内在因素)
不同地区人群的分析物是否相同?即:人口收集数据是否可转移到不同地理区域?
以下为分析实例,以说明使用欧盟外临床数据支持试验预期临床效益 ↓
·细胞角蛋白-19检测癌症细胞
1.2文化与环境特征(外在因素)
制造商应考虑地区的社会和文化等外在因素(例如:医疗实践、饮食等),这对于依赖不同地区的研究、临床试验设计及实践尤为重要。
尽管制造商有责任确保按照欧盟要求设计和开展临床研究,但获得公认的是:存在全球性差异的研究地点,可能对制造商的临床研究方案释义造成无意识的偏见,从而导致制造商提供的研究方案或培训的实际应用事与愿违。
1.3医疗实践条件
制造商在设计临床性能研究方案时,需要在早期阶段考虑不同地区的医疗实践,联合用药和侵入性手术可能因地区而异(尤其是重症监护环境之下)。
1.4临床阈值定义可能因地区而异
不同地区对临床界限可能有不同定义,造成差异的根本原因并不复杂,可能是由于首选了不同的测量单位。
1.5合格受试者的分布
疾病、突变或感染的流行,可能迫使制造商或临床研究申办方在欧盟外寻找合适患者。
例如:由于欧盟广泛接种HPV疫苗,这导致女性癌症的发病率较低。因此,可能需要来自欧盟以外的HPV患者。
1.6饮食差异
饮食营养习惯地理差异可影响IVD临床研究。
例如:生物素作为营养补充剂使用的增加,对使用生物素-链霉亲和素结合技术的IVD测试性能会产生负面影响。
02. 制造商可否将IVDD临床证据用于IVDR性能评估?
当前市场大部分器械都已根据IVDD指令进行CE标记,并符合该指令要求,已完成一定程度的临床性能。
制造商可根据IVDD指令进行器械临床性能研究,并根据IVDR法规使用前述数据证明产品临床证据。
即使该研究在欧盟外进行,IVDD到IVDR的过渡本身无需修改临床研究方案,只需制造商能证明器械在欧洲人群中的安全和性能。
IVDR实施前收集的数据,无论是制造商或是科学家发布的数据,收集数据时都应考虑到伦理和标准。
对未能在IVDD指令下获得CE认证的器械,建议制造商设计方案和记录数据时,应完全遵循IVDR的分析和临床性能研究要求。
产品开展临床性能研究,只要方案设计和文件要求被满足,即允许使用欧盟外数据,前提是研究人群与预期欧洲测试人群相当,以此作为合格评定过程一部分交由公告机构开展审查。
欧盟CE取证、临床研究等合规工作,可交给第三方企业操作,这类企业应当具备以下能力:
√技术文档编写;
√合规策略;
√体系辅导;
√上市后监督咨询;
√欧盟授权代表;
√临床方案设计、临床试验方案撰写;
√与当地实验室/医院合作,安排产品合规开展临床试验;
√收集\整理\分析试验原始数据并出具临床试验报告等。
例如:制造商已在日本的人群中建立细胞角蛋白19表达的临床阈值cut-off value,是否也适用于欧盟人口?
已发表的研究表明:该基因的肿瘤细胞表达水平在不同种族人群中无差别。
因此,该基因临床阈值适用于欧盟人口。
此外,在日本开展的研究符合欧盟要求,两个地区的临床实践具有可比性。
·HBV基因型分布
已发表的文献表明:HBV基因型广泛分布于全球各地,临床性能研究应解决欧盟人群特定的HBV基因型覆盖率。而分析性能研究应证明:若器械预期用途要求检测所有基因型,则该器械可检测所有HBV基因型。
结合分析性能、文献综述(显示欧盟和欧盟以外的共同基因型)、行业评审的已发表文献,证明:不同地理位置使用欧盟共同基因型的器械的临床性能,可为器械预期用途提供支持。