与研究者和IRB沟通要求相关的美国法规[56.108(b) (I)、312.53(c)(l)(vii)和312.66]规定：研究者应当及时将所有与人类受试者风险有关的非预期问题或其他问题报告给IRB。1991年6月颁布的最终规则里，FDA将短语非预期问题阐释为在受试物标签中列出的非预期不良事件，在这种报告要求下，IRB收到许多来自研究者的不良事件报告。

2007 年 1 月，HHSOHRP 发布了“Guidance on Reviewing and Reporting Unanticipated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events”，适用于 HHS 开展与支持的非害谷免人体试验。HHS指南说明了临床研究中只有一小部分不良事件为必须报告的“非预期问题”。

然后，2009年1月，FDA 出台了一个类似的文件，题目是“Guidance for Clinical Investigators ,Sponsors, and IRBs: Adverse Event Reporting—Improving Human Subject Protections”。该指南的目的是帮助临床研究界解释提交非预期问题给IRB的法规要求。这个最终的FDA指南，是为了控制不必要的不良事件报告（由于不确定哪些AE应该被归为非预期问题），建议多中心临床试验的申办方决定哪些事件是严重的且非预期的事件，进而决定何时报告给IRB。一般来说，对于在临床研究中观察到的不良事件，只有当其为非预期严重事件时，才应该被视为人类受试者有关的非预期问题,并报告给IRB,才对研究开展有意义（例如，需要对方案做重要的、通常与安全性有关的修订，比如修改入组/排除标准或加入一个新的监测要求、修订知情同意书、修订研究者手册）。指南中规定,通常个例不良事件并不满足这些标准，因为对于孤立的事件无法理解其对研究的意义。指南也建议采用类似事件汇总分析来决定一个事件是否为预期性的。

对于死亡案例，研究者要向申办方与IRB/EC报告所有需要的信息，比如尸检结果与最终医学报告。

明确的是，FDA指南指出“只有以下AE应该被认定为非预期问题进而向IRB报告：”

• 单独发生一例偶见且非预期的严重事件，并与药物暴露非常相关（比如血管性水肿、粒细胞缺乏症、肝脏损伤或史蒂文斯一约翰逊综合征）

• 单独发生但通常是发生少数的非预期严重事件，这些事件通常与药物暴露无关，与研究人群也无关（例如肌腱断裂、进行性多灶性脑白质病）

• 多发AE,经过汇总分析被认定为非预期问题。应该有这样的考虑：一系列的AE代表一种信号，这些AE不仅仅是孤立的事件，它涉及人类受试者的风险（例如，治疗组之间的发生率比较，揭示药物治疗组的发生率高于对照组）。建议有总结和分析支持进行报告的决定。

• 研究者手册、方案或知情同意文件中描述或列出的AE,但发生的特异性或严重程度与之前观察到的不一致。例如，研究者手册中列出了转氨酶升高，在受试者中观察到肝坏死，肝坏死被认为是涉及人类受试者风险的非预期问题。建议在报告中对其偏离预期特异性或严重程度的情况进行讨论。

• 研究者手册、方案或知情同意文件中描述或列出的SAE,但在研究中的发生率比预期发生率有临床意义上的显著升高（通常，只有可靠的基线发生率进行比较时才会触发报告）。建议在报告中对偏离预期发生率的情况进行讨论。

• 其他会使申办方修订研究者手册、研究方案或知情同意文件的任何AE或安全性发现（例如基于动物或流行病学数据），或促使IRB采取其他措施来保护受试者。建议在报告中解释这个结论。

• 新版指南对申办方的关键意义在于发送给研究者的IND安全性报告应该表明或者提供足够的信息帮助考虑报告的不良事件是否为非预期问题，是否满足向IRB报告的标准。新的IND安全性报告指南建议申办方只递交IMP与事件具有合理因果关系的IND安全性报告——因此，满足可疑不良反应的定义。“合理的可能性”指的是有证据表明药物和事件之间的因果关系。研究者一旦（从申办方）收到被申办方归为此类的所有IND安全性报告，应递交给相应的IRB。指导研究者在研究文件夹中存档所有的安全性报告和其他的与申办方进行的有关安全性方面的沟通，即使他们并不满足报告给IRB的标准，这种做法被认为是最佳实践。